Es ist davon auszugehen, dass der Wildtyp die resistenten Mutanten meistens nur überwuchert. Mit speziellen PCRs können während der Therapiepause geringe Mengen an resistenten Viren weiter nachgewiesen werden [1], und bei Wiederaufnahme der Therapie sind die Resistenzen schnell wieder dominierend [6]. Nur vereinzelt wurden Fälle beschrieben, in denen Resistenzen ganz offensichtlich komplett während einer Therapiepause verschwanden [7].

Können Patienten mit multiresistenten Viren den Effekt eines Salvage-Regimes verbessern, wenn sie vorher eine Therapiepause unternehmen? Wenigstens zwei Studien zeigten bislang, dass dies der Fall sein könnte. In der Frankfurter Kohorte war ein Shift mit einem verbesserten Ansprechen auf das Salvage-Regime verbunden [2]. Als die wichtigste Arbeit, die einen Effekt zeigen konnte, gilt bis dato die französische GIGHAART-Studie [8]. Dort wurden intensiv vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (unter 200 CD4-Zellen/µl, Viruslast über 50.000 Kopien/ml) randomisiert, eine achtwöchige Therapiepause zu machen oder nicht. Anschließend wurden alle 68 Patienten auf eine Kombination aus 7-8 Substanzen umgestellt. In dem Pausen-Arm waren die Effekte der Salvage-Therapie nach 24 Wochen signifikant besser - die Viruslastsenkung betrug 1.08 versus 0.29 Logstufen. Auch die Helferzellen stiegen mit 51 versus 7 CD4-Zellen/μl signifikant stδrker an. Diese Effekte waren, wenngleich abgeschwächt, sogar nach 48 Wochen noch erkennbar.

Die Ergebnisse der GIGHAART-Studie sind allerdings in den letzten Jahren nicht unwidersprochen geblieben. In der amerikanischen CPRC064-Studie, in der die Patienten jeweils vor dem Salvage-Regime vier Monate lang pausiert hatten, fanden sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne STI [9]. Verglichen mit der Kontrollgruppe traten in der Pausengruppe während einer Beobachtungszeit von knapp zwölf Monaten außerdem etwa doppelt so viele AIDS-Erkrankungen auf, die Studie wurde daraufhin sogar vorzeitig abgebrochen. Auch mindestens eine weitere randomisierte Studie, der spanische Retrogene-Trial, konnte keinen virologischen Benefit von Therapiepausen vor einem intensiven Salvage-Regime entdecken [10].

Jetzt wurde in der aktuellen Ausgabe von AIDS mit der Reverse-Studie eine weitere Arbeit veröffentlicht, die das Konzept der Therapiepause bei Multiresistenzen noch mehr in Frage stellt als bisher [11]. Insgesamt 23 langjährig vorbehandelte, meist schwer immunsupprimierte Patienten mit multiresistenten Viren hatten so lange HAART unterbrochen, bis nach den genotypischen Resistenztest mindestens wieder zwei Substanzen wirksam waren. Im Median wurde 24 Wochen pausiert, anschließend wurde ein intensives Salvage-Regime (bei fast allen Patienten mindestens 6 Substanzen) begonnen. Die Ergebnisse waren ernüchternd: durch die Pause änderte sich nichts. Die Viruslast nach 12 Wochen Salvage-Therapie war gegenüber der Baseline nahezu unverändert, und nur bei einem einzigen Patienten lag die Viruslast um eine Logstufe niedriger als vorher. Erschreckender Nebeneffekt der Pausen: Bei 15 von 23 (65 %) der Patienten traten AIDS-Erkrankungen auf (zum Teil auch nach Ende der Pause), was die bereits besorgniserregenden Ergebnisse des CPRC064-Trials [9] noch übertraf.

Pikanterweise kommen die jetzigen Daten ebenfalls aus der Katlama-Arbeitsgruppe, die zuvor die GIGHAART-Studie veröffentlicht hatte und bislang zu den Verfechtern dieser Strategie zählte. Die Diskrepanz mit den eigenen Ergebnissen erklären die Forscher damit, dass in der jetzt publizierten Studie die Zahl der bei Baseline genotypisch noch aktiven Substanzen noch geringer war als in GIGHAART. Dort hatten die meisten Patienten mit Lopinavir noch wenigstens eine gute Salvage-Option gehabt, in der jetzigen Reverse-Studie war meist keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden. Mit anderen Worten: Wenn keine einzige aktive Substanz mehr da ist, bringt auch eine Therapiepause nichts.

Fazit: Angesichts der hohen Rate an AIDS-Erkrankungen in dieser Studie und des fehlenden Nachweises eines Effektes muss man sich ernsthaft die Frage stellen, ob Therapiepausen als Salvage-Strategie tatsächlich gerechtfertigt sind, zumindest bei schwer immunsupprimierten Patienten….

Literatur

1. Izopet J, Massip P, Souryis C, et al. Shift in HIV resistance genotype after treatment interruption and short-term antiviral effect following a new salvage regimen. AIDS 2000, 14: 2247-55. http://amedeo.com/lit.php?id=11089612

2. Miller V, Sabin C, Hertogs K, et al. Virological and immunological effects of treatment interruptions in HIV-1 infected patients with treatment failure. AIDS 2000, 14: 2857-67 http://amedeo.com/lit.php?id=11153667

3. Birk M, Svedhem V, Sonnerborg A. Kinetics of HIV-1 RNA and resistance-associated mutations after cessation of antiretroviral combination therapy. AIDS 2001, 15: 1359-68. http://amedeo.com/lit.php?id=11504957

4. Deeks SG, Wrin T, Liegler T, et al. Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected patients with detectable viremia. N Engl J Med 2001, 344: 472-80. http://amedeo.com/lit.php?id=11172188

5. Halfon P, Penaranda G, Khiri H, Xerridat B. Long-term persistence of HIV with drug resistance after CD4 cell count-guided structured treatment interruption. AIDS 2005, 19:1713-4.

6. Delaugerre C, Valantin MA, Mouroux M, et al. Re-occurrence of HIV-1 drug mutations after treatment re-initiation following interruption in patients with multiple treatment failure. AIDS 2001, 15: 2189-91. http://amedeo.com/lit.php?id=11684940

7. Walter H, Low P, Harrer T, et al. No evidence for persistence of multidrug-resistant viral strains after a 7-month treatment interruption in an HIV-1-Infected Individual. J AIDS 2002; 31:137-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12394791

8. Katlama C, Dominguez S, Gourlain K, et al. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). AIDS 2004, 18:217-26. http://amedeo.com/lit.php?id=15075539

9. Lawrence J, Mayers DL, Hullsiek KH, et al. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. N Engl J Med 2003; 349: 837-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12944569

10. Ruiz L, Ribera E, Bonjoch A, et al. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. J Infect Dis 2003;188:977-985. http://amedeo.com/lit.php?id=14513417

11. Ghosn J, Wirden M, Ktorza N, et al. No benefit of a structured treatment interruption based on genotypic resistance in heavily pretreated HIV-infected patients. AIDS 2005;19:1643-7. http://amedeo.com/lit.php?id=16184034