Eine bislang unbeantwortete Frage ist allerdings, wie intensiv man weitermachen muss, um multiresistente Viren zumindest eine Zeitlang weiter einigermaßen in Schach zu halten. Kann man die Therapie möglicherweise sogar auf nur eine Wirkstoffklasse vereinfachen, ohne dass es zu einer immunologisch-virologischen Verschlechterung kommt? Die wesentlichen Vorteile einer solchen Strategie wären nicht nur die Reduktion von Toxizität und Kosten, sondern auch der Umstand, dass der Selektionsdruck für HIV nur im Bereich der weiter gegebenen Wirkstoffklasse herrschte. Die anderen Klassen wären nicht betroffen. Neue Resistenzen wären unwahrscheinlich, was zukünftige Optionen erhalten könnte.

Der Frage nach der Machbarkeit einer solchen Strategie widmete sich eine jetzt vorab im JID veröffentlichte Studie der Arbeitsgruppe von Steven Deeks [3]. Obgleich in Design und Auswertung bisweilen etwas unübersichtlich, sind die Ergebnisse dieser Pilotstudie zweifellos interessant:

18 Patienten mit multiresistenten Viren, bei denen trotz HAART (gute Compliance, ausreichende Wirkspiegel) über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war, hatten ihr HAART-Regime jeweils um die PIs reduziert, die NRTIs hingegen fortgesetzt. Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0,5 Logstufen, und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0,5 und 1 Logstufe, beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall). Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und allenfalls moderat. Bei wiederholten Resistenztest zeigte sich, dass nach 6 bis 12 Monaten bei den meisten (12/18) der Patienten sämtliche PI-Mutationen persistierten, obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden.

Diese Ergebnisse sind umso erstaunlicher, weil fast alle Patienten in ihrer meist sehr langen Therapiekarriere auch mit reinen NRTI-Therapien behandelt worden waren – sie mussten also eigentlich NRTI-resistente, PI-sensible Viren haben. Erstaunlicherweise kamen diese Viren aber auch nach mehreren Monaten ohne PI offenbar nicht zum Vorschein. Trotz einiger interessanter Hypothesen bleibt der Mechanismus dafür unklar, warum es für HIV offenbar nicht so leicht ist, PI-Mutationen über Bord zu werfen, wenn man mit den NRTIs weitermacht. Ins gleiche Horn wie die Deeks-Studie blies jetzt übrigens auch eine kleine, retrospektive Studie an HIV-infizierten Kindern, bei denen nur die PIs abgesetzt wurden. Auch hier blieb die Viruslast über eine relativ lange Zeit stabil [4].

Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit multiresistenten Viren durch eine einfache NRTI-Therapie ein "Überwintern", ein Warten auf neue Optionen, zumindest eine gewisse Zeit möglich zu sein. Möglicherweise sind multiresistente Viren nicht ohne Weiteres in der Lage, zurückzumutieren. Das gilt übrigens nicht, wenn die NRTIs abgesetzt werden. In einer Substudie von 6 Patienten, die ihre NRTIs abgesetzt hatten (bei Beibehaltung der PIs), kam es bei allen zu einem raschen Anstieg der Viruslast. Diese Beobachtungen wurden auch von anderen Arbeitsgruppen gemacht, die zeigen konnten, dass NRTIs weiter einen Effekt behalten, auch wenn die Resistenzlage etwas anderes suggeriert [5,6]. NRTIs sollten deswegen in jedem Fall Bestandteil solcher Salvage-Konzepte sein.

Fazit: Auch wenn diese Ergebnisse nun durch größere Studien bestätigt werden müssen, sollten diese Studien vor allem jenen Patienten (und ihren Behandlern) Mut machen, bei denen sich die Viruslast auch trotz intensiver Therapien nicht mehr unter die Nachweisgrenze senken lässt. Ein "austherapiert" gibt es nicht, und manchmal scheint es auch für HIV nicht so leicht zu sein, sich zwischen Replikationsfitness und Resistenzmuster zu entscheiden….

[1] Deeks SG, Barbour JD, Martin JN, Swanson MS, Grant RM. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with HIV infection. JID 2000, 181:946-53.

[2] Ledergerber B, Lundgren JD, Walker AS, et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet 2004, 364:51-62.

[3] Deeks SG, Hoh R, Neilands TB, et al. Interruption of Treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. JID 2005, 192: 000-000.

[4] Legrand FA, Abadi J, Jordan KA, et al. Partial treatment interruption of protease inhibitors augments HIV-specific immune responses in vertically infected pediatric patients. AIDS 2005, 19:1575-1585.

[5] Campbell TB, Shulman NS, Johnson SC, et al. Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Clin Infect Dis 2005, 41:236-42.

[6] Eron JJ Jr, Bartlett JA, Santana JL, et al. Persistent antiretroviral activity of nucleoside analogues after prolonged zidovudine and lamivudine therapy as demonstrated by rapid loss of activity after discontinuation. J AIDS 2004, 37:1581-1583.