von Christian Hoffmann

Hamburg, 07.09.2005 - PA-457 ist ein Derivat der Betulinsäure, die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. Hergestellt von der Biotechnologie-Firma Panacos, hemmt PA-457 die HIV-Replikation in einer sehr späten Phase des HIV-Vermehrungszyklus, nämlich bei der Knospung bzw. Reifung neuer Virionen. Durch PA-457 wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor (p25) in das reife Kapsid-Protein (p24) gehemmt, weshalb PA-457 auch als Reifungshemmer bzw. Maturationsinhibitor bezeichnet wird. Durch die Reifungshemmung entstehen nicht infektiöse Viren. Aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus wirkt PA-457 auch gegen resistente Viren.

Nachdem Anfang 2005 die ersten Ergebnisse einer kleinen Studie an HIV-Patienten veröffentlicht worden waren [1,2], ging die Firma jetzt mit Ergebnissen einer randomisierten, doppelblind placebokontrollierten IIa-Studie an die Öffentlichkeit [3]. Diese lief seit Dezember 2004 an unbehandelten Patienten. Die Patienten erhielten über 10 Tage eine orale, einmal tägliche Monotherapie mit PA-457 in unterschiedlichen Dosierungen. Im 200 mg Arm, der höchsten Dosierung, wurde im Median ein Absinken der Viruslast von 1.03 Logstufen erreicht, in der 100 mg Gruppe immerhin noch 0.48 Logstufen. Ebenfalls erfreulich: Die Substanz hat eine lange Halbwertzeit, die einmal tägliche Gabe wird auf jeden Fall möglich sein. Bislang wurde PA-457 gut vertragen. Resistenzen traten nicht auf, allerdings scheint eine einzige Mutation im Gag-Zielgen eine Resistenz auslösen zu können.

Fazit: Maturationsinhibitoren sind zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. Sie müssen jetzt den steinigen Weg der Phase IIb/Phase III-Studien gehen, und ob es PA-457 als Prototyp dieser Klasse jemals in die Klinik schaffen wird (was ohnehin frühestens 2007/2008 der Fall sein dürfte) bleibt völlig unklar. Spannend ist jedoch schon jetzt zu sehen, dass HIV nicht nur theoretisch, sondern auch praktisch von einer neuen Seite attackiert werden kann. Anderseits: HIV wird vermutlich auch hier eine Möglichkeit finden, sich der Wirkung dieser Substanzen zu entziehen…

1. Martin D, Jacobson J, Schurmann D, et al. PA-457, the first-in-class maturation inhibitor, exhibits antiviral activity following a single oral dose in HIV-1-infected patients. Abstract 159, 12th CROI 2005, Boston.

2. Martin D, and others. The safety, tolerability, and pharmacokinetics of multiple oral doses of pa-457, the first-in-class HIV maturation inhibitor, in healthy volunteers. Abstract 551. 12th CROI 2005, Boston.

3. Pressemitteilung unter http://www.panacos.com/ir_press_rele ases/pr_08_22_05.htm