von Christian Hoffmann

Hamburg, 05.09.2005 - Ende März dieses Jahres machten Berichte von drei (nicht HIV-infizierten) Patienten mit Autoimmunerkrankungen Schlagzeilen, die unter einer Therapie mit Natalizumab (Tysabri^®) an einer PML erkrankt waren. Zwei der drei Patienten starben. Die Berichte hatten weltweite Turbulenzen zur Folge, die Börsenkurse der beteiligten Biotech-Firmen Biogen Odec und Elan Pharmaceuticals mußten zum Teil dramatische Einbrüche hinnehmen. Natalizumab, das sich gerade als einer der Hoffnungsträger in der Therapie bestimmter Erkrankungen wie Multiple Sklerose oder Morbus Crohn zu etablieren schien, wurde wieder vom Markt genommen. Nun wurden im New England Journal of Medicine erstmals die detaillierten medizinischen Berichte zu den drei erkrankten Patienten veröffentlicht [1-3].

PML steht für Progressive multifokale Leukoenzephalopathie. Die PML ist eine schwere Entmarkungskrankheit des zentralen Nervensystems und eine der gefürchtetsten AIDS-Erkrankungen, tritt aber auch bei anderen Immunschwächen auf. Die PML wird durch das JC-Virus (JCV) verursacht, einem weltweit verbreiteten Polyomavirus. JCV wurde nach den Initialen des ersten Patienten benannt, aus dem dieses einfach gebaute DNS-Virus 1971 erstmalig isoliert wurde [4]. Angesichts hoher Seroprävalenzen in der Bevölkerung von bis zu 80 % wird von einer latent persistierenden Infektion ausgegangen. Allerdings ist vieles in der Pathogenese der PML bislang ungeklärt. Bei gestörter zellulärer Immunantwort wie bei der HIV-Infektion kommt es jedoch wahrscheinlich zu einer Reaktivierung von JCV und damit zur manifesten Erkrankung. Sicher scheint auch, daß JCV über Leukozyten ins ZNS gelangt und hier vor allem die Oligodendrozyten und damit die Markscheiden bildenden Zellen befällt. Deren Untergang zeigt sich makroskopisch als multifokale Demyelinisierung. Bei AIDS-Patienten, die die bei weitem größte Patientengruppe darstellen, ist die PML inzwischen die zweithäufigste neurologische opportunistische Infektion bei HIV-Infektion [5]. Die Prognose in der prä-HAART-Ära war schlecht. Die mediane Zeitspanne vom Auftreten erster Symptome bis zum Tod lag zwischen 3 und 6 Monaten. Unter HAART scheinen deutlich langsamer progrediente Verläufe, mitunter sogar Vollremissionen möglich zu sein [6,7]. Eine spezifische Therapie für die PML gibt es nicht, weshalb bei AIDS-Patienten HAART die einzige Hoffnung ist.

Natalizumab ist einer der zahlreichen neuen "Biowaffen" bzw. Antikörper, die die Medizin in den letzten Jahren revolutioniert haben. Er richtet sich speziell gegen alpha-4-Integrine, die eine wichtige Rolle bei der Migration von Leukozyten in Darm und ZNS spielen - weshalb ihre Blockierung auch die Immunantwort bei Erkrankungen wie zum Beispiel dem Morbus Crohn und insbesondere bei der Multiplen Sklerose unterdrückt. Hier hat sich das Natalizumab als sehr wirksam erwiesen. Obendrein wird es auch recht gut vertragen.

Die jetzigen PML-Fälle (2 Patienten mit MS, 1 Patient mit Crohn) kamen vollkommen überraschend. Zwar ist auch abseits von HIV und AIDS bei anderweitig schwerer Immunschwäche eine PML möglich, aber dass eine vom Körper unkontrollierbare JCV-Aktivierung schon durch wenige Injektionen eines monoklonalen Antikörpers ausgelöst werden kann, ist absolut neu. Natalizumab, das hocheffektiv das normale Trafficking von Lymphozyten unterdrückt, scheint selbst bei immunkompetenten Patienten nach wenigen Injektionen in der Lage zu sein, das Einwandern von Lymphozyten ins ZNS zu verhindern – und so die unkontrollierte JCV-Replikation auszulösen.

Auf den ersten Blick vielleicht nicht viel. Auf den zweiten Blick könnten die zweifellos tragischen Fälle jedoch dazu beitragen, daß diese abseits der HIV-Medizin ziemlich seltene und daher stark vernachlässigte Krankheit nicht nur mehr ins Blickfeld rückt, sondern auch ihre Pathogenese besser verstanden wird. Insbesondere das Schicksal des Crohn-Patienten, bei dem erst kurz vor Auftreten der PML eine rasant steigende JCV-Viruslast nachweisbar wurde (longitudinal eingefrorene Proben waren nachträglich untersucht worden), könnte zudem Anhalte dafür geben, daß man eine PML frühzeitig erkennen könnte. Erste Berichte zu neuen Meßmethoden der JCV-Viruslast wurden jüngst publiziert [8]. So könnten in einem weiteren Schritt auch bei HIV-Patienten Hochrisiko-Patienten identifiziert werden, die dann möglicherweise früher mit einer HAART beginnen sollten, als es ihre vermeintlich noch gute CD4-Zellen suggerieren.

1. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2005;353:362-8.
2. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med 2005;353:369-74.
3. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med 2005; 353:375-81.
4. Major EO, Amemiya K, Tornatore CS, Houff SA, Berger JR. Pathogenesis and molecular biology of progressive multifocal leukoencephalopathy, the JC virus-induced demyelinating disease of the human brain. Clin Microbiol Rev 1992, 5:49-73.
5. Antinori A, Ammassari A, Giancola ML, et al. Epidemiology and prognosis of AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in the HAART era. J Neurovirol 2001, 7:323-8.
6. Albrecht H, Hoffmann C, Degen O, et al. HAART significantly improves the prognosis of patients with HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. AIDS 1998, 12:1149-1154.
7. Berenguer J, Miralles P, Arrizabalaga J, et al. Clinical course and prognostic factors of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2003. 36: 1047-52.
8. McNees AL, White ZS, Zanwar P, Vilchez RA, Butel JS. Specific and quantitative detection of human polyomaviruses BKV, JCV, and SV40 by real time PCR. J Clin Virol. 2005, 34:52-62.