von Christian Hoffmann

Hamburg, 23.08.2005 - Die Eradikation, also die Eliminierung sämtlicher HI-Viren aus dem menschlichen Körper, ist offensichtlich wieder ein Thema. Dabei war der Begriff jahrelang ein Unwort in der HIV-Medizin: Bisher war man davon ausgegangen, daß die Eradikation mit herkömmlicher HAART angesichts der Langlebigkeit latent infizierter Zellreservoire grundsätzlich nicht möglich wäre. In der wohl meistzitierten Studie wurde bei 62 Patienten, deren Viruslast sieben Jahre unter HAART erfolgreich supprimiert war, eine Halbwertszeit von 44,2 Monaten für das latent infizierte Zellreservoir berechnet [1]. Die Zeit bis zur vollständigen Eliminierung dieser Reservoire lag damit bei 73,4 Jahren. Selbst in einer selektierten Gruppe von Patienten, in der während mindestens drei Jahren stabiler HAART kein einziger Blip (vorübergehender Viruslastanstieg) messbar war, ergab sich immer noch eine Eradikationszeit von 51,2 Jahren. Weitere Studien zeigten, daß latent infizierte Reservoire aus heterogenen Zellpopulationen bestehen, deren Stabilität wahrscheinlich sogar unabhängig von einer residuellen Virusreplikation ist. Wahrscheinlich würde deshalb auch eine intensivere HAART und sogar eine komplette Inhibition der Virusreplikation nicht ausreichen, um HIV zu eradizieren [2,3]. Darüber hinaus waren diverse Versuche fehlgeschlagen, die Reservoire mit Immunaktivatoren wie zum Beispiel IL-2 auszuschwemmen [4-6].

In der aktuellen Ausgabe vom Lancet [7] berichtet nun eine Forschergruppe aus Dallas von einem neuartigen Ansatz - mit einem alten Medikament: Valproinsäure, ein weltweit eingesetztes Antiepileptikum, ist ein Inhibitor der Histon-Deacetylase 1 (HDAC1). Dieses Enzym vermittelt Chromatin-Remodeling, die Unterdrückung viraler Genexpression und die Produktion von Virionen. Wie Vorarbeiten gezeigt hatten, führt die Blockade von HDAC1 zu einer Ausschwemmung von HIV aus ruhenden T-Zellen.

Untersucht wurden in dieser kleinen Pilotstudie jetzt vier HIV-infizierte Patienten, bei denen das Virus unter HAART über mindestens zwei Jahre supprimiert war. Die Patienten erhielten jeweils 500-750 mg Valproinsäure zweimal täglich über drei Monate - im Vergleich zur Epilepsiebehandlung relativ geringe Dosen. Um die HAART noch zu intensivieren und um die durch Valproinsäure freigesetzten Viren theoretisch gleich "abzufangen", wurde der Therapie noch der Entry-Inhibitor T-20 drei Wochen vor und während der Gabe von Valproinsäure hinzugefügt. Mit sehr komplizierten Methoden wurde vor und während der Behandlung (die im Übrigen gut vertragen wurde) die Zahl der infizierten, ruhenden CD4-Zellen gemessen. Ergebnis: Während die Zahl unter der herkömmlichen HAART konstant blieb, nahm sie bei drei der vier Patienten unter Valproinsäure signifikant ab, und zwar um 68 %, 72 % und um mehr als 84 %. Die Halbwertszeit der latent infizierten Zellen sank somit auf 2-3 Monate, verglichen mit den aus anderen Studien ermittelten 44,2 Monaten unter klassischer HAART [1] und 10 Monaten unter intensivierter HAART [2].

Was sagen uns nun diese Ergebnisse? Zunächst einmal gilt es scharf auf die Euphoriebremse zu treten. Es werden, wie so oft, mehr neue Fragen aufgeworfen als beantwortet. Die wichtigsten: Ist der virologische Effekt wirklich auf Valproinsäure zurückzuführen, ist er - angesichts gerade einmal dreier Patienten - reproduzierbar? Gilt er auch für andere Zellkompartimente als das Blut und warum war er nur bei drei von vier messbar? Hier kann derzeit nur spekuliert werden.

In einem begleitenden Kommentar [8] zu der Studie formulierte es Jean-Pierre Routy vom Royal Victoria Hospital in Montreal denn auch noch so verhalten wie möglich: "Dies ist der erste flüchtige Blick auf einen neuen therapeutischen Ansatz, der einen möglichen Schritt darstellen könnte, daß HIV nicht länger eine chronische Krankheit ist." Man darf jedoch gespannt sein auf die zahllosen Studien, die nun mit Sicherheit in den kommenden Monaten folgen werden...

Literatur

1. Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nat Med 2003; 9:727-8.

2. Ramratnam B, Ribeiro R, He T, et al. Intensification of antiretroviral therapy accelerates the decay of the HIV-1 latent reservoir and decreases, but does not eliminate, ongoing virus replication. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-7.

3. Strain MC, Gunthard HF, Havlir DV, et al. Heterogeneous clearance rates of long-lived lymphocytes infected with HIV: intrinsic stability predicts lifelong persistence. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 4819-24.

4. Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, et al. Effects of interleukin-2 plus highly active antiretroviral therapy on HIV-1 replication and proviral DNA (COSMIC trial). AIDS 2002; 16:1479-87.

5. Kulkosky J, Nunnari G, Otero M, et al. Intensification and stimulation therapy for human immunodeficiency virus type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2002; 186:1403-11.

6. Prins JM, Jurriaans S, van Praag RM, et al. Immuno-activation with anti-CD3 and recombinant human IL-2 in HIV-1-infected patients on potent antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13:2405-10.

7. Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, et al. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 2005; 366: 549-55.

8. Routy JP. Valproid acid: a potential role in treating latent HIV infection. Lancet 2005, 366: 523-524.