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Dreifach-Kombination versus Vierfach-Kombination als First-line-Therapie?

Therapiestrategien und deren Langzeit-Effekte im Vergleich

von Eva Wolf

München, 18. Februar 2004 - Sowohl in den deutsch-österreichischen als auch in den britischen oder US-amerikanischen Therapierichtlinien zum Beginn einer HAART findet sich die Dreifach-Kombination als Empfehlung der ersten Wahl. Dennoch ist bislang nicht geklärt, ob mit dem Start einer Vierfach-Therapie auf lange Sicht bessere Therapieerfolge erzielt werden können.

Eine jüngst publizierte Studie der AIDS Clinical Trial Group, ACTG 384, befasste sich mit den verschiedenen Therapiestrategien (Shafer 2003, Robbins 2003). Es sollte untersucht werden, ob mit einer Vierfachkombination - bestehend aus drei Medikamentenklassen - ein vergleichbar dauerhafter Erfolg erreicht werden kann wie mit zwei hintereinander geschalteten Dreifachkombinationen - bestehend aus jeweils zwei Substanzklassen.

Insgesamt wurden 980 ART-naive Patienten in folgende 6 Strategiegruppen randomisiert:

Primärer Studienendpunkt in den

• Vierfach-Kombinationsarmen war das Therapieversagen bzw. der vorzeitige Abbruch,
• in den Dreifach-Kombinationsarmen das Therapieversagen bzw. der vorzeitige Abbruch der jeweils zweiten Therapie.

Therapieversagen war gegeben bei

• virologischem Versagen definiert als

• < 1 log Viruslastabfall bis Woche 8,
• Anstieg um > 1 log über den Viruslast (VL)-Nadir und VL > 2000 Kopien/ml
• oder VL-Rebound auf > 200 Kopien/ml

• Toxizitäts-assoziierten unerwünschten Ereignissen bzw. Toxizitäts-assoziierten Therapieumstellungen

(Hierzu zählten neben WHO-Grad III/IV-Toxizitäten insbesondere auch das Auftreten spezifischer Ereignisse wie z.B. eines Exanthems, einer Pankreatitis, einer peripheren Neuropathie oder anderer neurologischer Auffälligkeiten. Umstellungen von AZT auf d4T oder von ddI auf 3TC waren erlaubt, ebenso Dosisreduktionen von AZT, d4T oder ddI.)

Sekundäre Ziele waren neben der genotypischen Resistenzentwicklung u.a. jeweils die Zeiten bis zu oben definiertem Therapieversagen des ersten Regimes, bis zum virologischen Versagen und bis zum Auftreten von toxischen Effekten.

Studienpopulation

Die Behandlungsgruppen waren in ihren Baseline-Charakteristika vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 36 Jahren, der Männeranteil überwog mit 82 %. Der Anteil der hispanischen Studienteilnehmer lag bei 17 %, der nicht-hispanischen schwarzen Studienteilnehmer bei 35 %. Die mediane Viruslast lag bei 4,9 log. 42 % hatten eine Viruslast über 5.0 log (>100.000 Kopien). Die mediane CD4-Zellzahl betrug 278/µl.

Ergebnisse

Bei einer medianen Beobachtungszeit von 2,3 Jahren erreichten insgesamt 45 % den primären Endpunkt, 44 % in den Tripeltherapie-Armen, 47 % in den Vierfachtherapie-Armen. In dem Stratum mit ddI+d4T als NRTI-Backbone unterschieden sich die Zeiten bis zum Auftreten des primären Endpunktes nicht zwischen der Vier- und den Dreifachstrategien. Ebenso gab es keine Unterschiede zwischen der Vier- und den Dreifachstrategien in den Behandlungstrata mit AZT+3TC als NRTI-Backbone.

Die Zeit bis zum ersten Therapieversagen im Studienarm mit ddI+d4T war unabhängig davon, ob mit NFV alleine, mit EFV alleine oder mit NFV plus EFV kombiniert wurde, d.h. die Dreifachkombinationen waren der Vierfachkombination nicht unterlegen.

Falls jedoch AZT+3TC der NRTI-Backbone war, zeigte sich die Dreifach-Kombination mit EFV ebenso effektiv wie die Vierfachkombination mit EFV+NFV. Signifikant früher kam es zum ersten Therapieversagen unter AZT+3TC+NFV. Das Risiko des ersten Therapieversagens war im EFV-Arm um ca. 60 % geringer als im NFV-Arm (HR 0,39, 95 % CI 0,24 - 0,64).

Die Zeit bis die Viruslast von über 100.000 Kopien auf unter 50 Kopien/ml supprimiert wurde und auch die Zeit bis zum ersten virologischen Versagen zeigten einen signifikanten Vorteil für AZT+3TC+EFV im Vergleich zu AZT+3TC+NFV (HR 0.34, 95 % CI 0.21 - 0.56) sowie im Vergleich zu ddI+d4T+EFV (HR 0.39, 95 % CI 0.24 - 0.65) und auch im Vergleich zu entsprechenden Vierfachkombinationen.

In der ddI+d4T-Gruppe waren die Dreifachkombinationen der Vierfachkombination unterlegen.

Insgesamt erreichten zwischen 42 und 58 % einen Toxizitäts-assoziierten Endpunkt. Pankreatitis (3,1 vs 0,6 %), Lipaseanstiege (12,9 vs 7,3 %), PNP (23,0 vs 8,5 %) und Transaminasen- und/oder Bilirubin-Anstiege (8,6 vs 4,0 %) traten signifikant häufiger unter ddI+d4T auf. Die Häufigkeit hämatologischer Nebenwirkungen war vergleichbar (2,7 vs 4,3 %).

Die häufigsten NRTI-Resistenzmutationen traten an den Positionen 184, 74 und 215 auf. Insbesondere unter den Dreifachkombinationen mit NFV waren die NRTI-Resistenzmutationen häufiger als unter entsprechenden Vierfachkombinationen. Der Anteil an NRTI-Resistenzmutationen unter der Dreifachkombination AZT+3TC+EFV (7,7 %) war signifikant niedriger als unter AZT+3TC+NFV (22,6 %) oder ddI+d4T+EFV (16,1 %), jedoch nicht signifikant unterschiedlich zu entsprechender Vierfachkombination AZT+3TC+EFV+NFV (3.8 %). Unter ddI+d4T+EFV+NFV war die NRTI-Resistenzentwicklung am geringsten mit 0.6 %. NNRTI-Mutationen (insbesondere an Position 103, selten an Position 190 oder 188) traten häufiger unter ddI+d4T+EFV (23,9 %) auf als unter entsprechender Vierfachkombiation (10,7 %). NNRTI-Mutationen unter AZT+3TC+EFV jedoch waren nicht häufiger als unter AZT+3TC+EFV+NFV (8,2 vs 7,1 %). PI-Mutationen an Positionen 30, 90, 46 oder 84 traten - unabhängig vom NRTI-Backbone - seltener unter Vierfachkombination auf.

Fazit

Diese Strategie-Studie bei ART-naiven HIV-Patienten konnte keine Unterschiede in den Erfolgsdauern zweier konsekutiver Dreifachkombinationen bestehend aus 2 NRTI (ddI+d4T oder AZT+3TC) plus NFV bzw. EFV im Vergleich zu einer Vierfachkombination mit EFV+NFV finden. Virologisches Ansprechen und Nebenwirkungsraten sprechen jedoch für den Beginn mit einer Dreifachkombination aus AZT, 3TC und EFV.

Mit dieser Studie wurde zudem sehr deutlich gezeigt, dass Wechselwirkungen zwischen den Substanzklassen bestehen und diese weiter untersucht werden müssen. Die Kombination AZT+3TC erwies sich nicht in jedem Fall besser als ddI+d4T. Der bessere Effekt war abhängig vom dritten Kombinationspartner: Unterschiede wurden nur im Stratum mit EFV gesehen. Ebenso war EFV nicht in allen Kombinationen besser als NFV. Auch hier war entscheidend, mit welchen NRTIs kombiniert wurde.

Literatur

1. Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, De Gruttola V, Snyder SW, D'Aquila RT, Johnson VA, Morse GD, Nokta MA, Martinez AI, Gripshover BM, Kaul P, Haubrich R, Swingle M, McCarty SD, Vella S, Hirsch MS, Merigan TC; AIDS Clinical Trials Group 384 Team. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med. 2003 Dec 11;349(24):2304-15. Abstract
2. Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, Smeaton LM, Snyder SW, Pettinelli C, Dube MP, Fischl MA, Pollard RB, Delapenha R, Gedeon L, van der Horst C, Murphy RL, Becker MI, D'Aquila RT, Vella S, Merigan TC, Hirsch MS; AIDS Clinical Trials Group 384 Team. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection.N Engl J Med. 2003 Dec 11;349(24):2293-303. Abstract