von Christoph Stephan

Besondere Aufmerksamkeit unter HIV-Behandlern erzielte eine Gruppe der Firma "Therapeutic concepts" aus Houston/Texas mit ihrem Poster über Daten zur Behandlung von Therapie-naiven, HIV-positiven Patienten mit nur einem HIV-Medikament: mit Kaletra [1]. Abbott bemühte sich um Wahrung der Distanz zu dieser Gruppe, aber natürlich erweitert es der Firma das propagierte Konzept, dass in den bisher vorliegenden Langzeitdaten bei Kaletra in therapie-naiven Patienten auch nach 5 Jahren mit RTI-backbone noch keine PI-Resistenz beobachtet wurde. Dennoch wirkt dieser Studienansatz unwillkürlich auf den ersten Blick ethisch fragwürdig. Grundsätzlich stellt sich die Frage, ob dieser Effekt Resultat eines so einzigartigen Protease-Hemmers ist, oder einfach die klinische Folge der Tatsache, dass diese Substanz galenisch nur zusammen mit fix-dosiertem Booster (Ritonavir baby-dose) zur Verfügung steht und eingesetzt werden kann. Die vorliegenden Daten mit Kaletra-Monotherapie bei einer leicht erhöhten gewichts-adjustierten Dosierung (bei > 70 kgkg: 433 mg LPV plus 133 mg RTV BID) zeigten bei 25 naiven HIV-Patienten einen über 24 Wochen anhaltenden virologischen Effekt, schliesslich bei Viruslasten zwischen 400 und 5000 Kopien/ml, jedoch bei allen Patienten einen Anstieg der CD4-Zellen von >100/ul. Auch in der nach 24 Wochen durchgeführten Re-Sequenzierung des Protease-Genoms zeigten sich keine relevanten, neu aufgetretenen Mutationen (lediglich 63P). Die Autoren schlussfolgern, dass diese geboosterte PI-Monotherapie bei naiven Patienten eine Kosten- und Nebenwirkungen sparende Alternative darstellt.

Zwei Late-Breaker erlangten ebenso unter HIV-Behandlern erhöhte Aufmerksamkeit: Gallant JE et al. berichteten über ein once-daily RTI-Regime mit ABC und 3TC in der einmal-täglicher Dosierung. Die doppelblinde, randomisierte Studie untersuchte zwei Arme auf ihre Wirksamkeit, mit zusätzlich TDF oder EFV. Eine ungeplante Interim-Analyse wurde aufgrund mehrerer Fälle von Therapieversagen notwendig. Bei den 194 Patienten, von denen mindestens 8-Wochen-Daten zum Zeitpunkt der Auswertung vorlagen, waren in der TDF-Gruppe lediglich 49 % der Patienten unter 400 Kopien/ml, während dieser Anteil in der EFV-Gruppe bei 90 % lag. Von den 45 sequenzierten Patienten, die unter TDF nicht ansprachen, zeigten fast alle eine 184V-Mutation im RT-Bereich und 24/45 Patienten zuätzlich die K65R-Muation, die zusammen mit der 184er Mutation praktisch die Unbehandelbarkeit mit Nukleosid-Analoga (NUCs) bewirkt. Die Studie bedeutet wohl das vorläufige Aus für once-daily Triple-NUC Therapieregime. Die EMEA, die europäische Zulassungsbehörde, hat übrigens diesbezüglich bereits vor einigen Wochen einen Warnbrief herausgegeben. Ihn kann man unter der Adresse http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/2019403en.pdf

herunterladen.

Es ist immer ein Vergnügen, Brian Gazzard aus London zuzuhören, insbesondere, wenn er die vorläufigen Daten der ZODIAC-Studie präsentiert [3]. Das Regime verglich once-daily (OD) vs. BID-Gabe von ABC zusammen mit 3TC OD und Efavirenz bei Therapie-naiven Patienten. Die Ergebnisse zu Woche 48 waren in der antiretroviralen Effektivität vergleichbar gut. Die Rate an ABC-Hypersensitivitätsreaktionen war im OD-Arm bei 9 % und im BID-Arm bei 7 %, was keine neuen Sicherheitsbedenken aufwirft. Insgesamt stellen diese Ergebnisse eine wichtige neue Option in der Therapie-Vereinfachung dar.

Neue antiretroviral aktive Substanzen sind bei jedem Kongress interessant. Gert Fätkenheuer aus Köln war es vorbehalten, allererste klinische Phase-I-Studienergebnisse zu der neuen Klasse der CCR-5 Inhibitoren vorzustellen, der Pfizer-Substanz UK-427,857 [4]. Bei den 24 Patienten, die das Medikament über 40 Tage eingenommen hatten, wurden keine bemerkenswerten Unverträglichkeitsreaktionen beobachtet. Die 100 mg-Dosis war der 25 mg-Dosis in der Steady-State Langzeit-Pharmakokinetik überlegen in der Sättigung am CCR-5 Rezeptor. Die mittlere Viruslast-Reduktion lag zu Tag 11 in der 100 mg-Dosis bei 1.43 log-Stufen. Interessant war die Beobachtung, dass ein Patient, der bei Baseline bereits einen CD4-Rezeptor-Mischtyp exprimierte (CCR-5 und CXCR-4 Mischtyp), virologisch überhaupt nicht ansprach. Man darf gespannt sein, was sich in dieser Entwicklung tut, möglicherweise stellt diese Medikamenten-Klasse aber nur eine begrenzte Hoffnung für "deep-salvage" Patienten dar, da in der fortgeschrittenen HIV-Infektion meist ein Rezeptor-shift zu CXCR-4 vollzogen wird

Abstracts:

[1] Gathe JC, Washington M, Piot D, Mayberry C. Preliminary Pilot Data on the Safety and Efficacy of Kaletra, LPV/r Dosed Alone for the Treatment of HIV in ARV-Naive Patients: Greater Than or Equal 24 Data. 43rd ICAAC, Abstract: H-845, American Society for Microbiology, September, 2003, page 314.

[2] Gallant JE, Rodriguez AE, Weinberg W, et al. Early Non-Response to Tenofovir DF (TDF) + Abacavir (ABC) and Lamivudine (3TC) in a Randomized Trial Compared to Efavirenz (EFV) + ABC and 3TC: ESS30009 Unplanned Interim Analysis. 43rd ICAAC, LB-Abstract: H-1722a, American Society for Microbiology, September 2003, Program/Abstracts addendum, page 19.

[3] Gazzard BG, DeJesus E, Cahn P, et al. Abacavir (ABC) Once Daily (OAD) plus Lamivudine (3TC) OAD in Combination with Efavirenz (EFV) OAD is Well-Tolerated and Effective in the Treatment of Antiretroviral Therapy (ART) Naïve Adults with HIV-1 Infection: ZODIAC Study-CNA30021. 43rd ICAAC, LB-Abstract: H-1722b, American Society for Microbiology, September 2003, Program/Abstracts addendum, page 20.

[4] Pozniak AL, Fätkenheuer G, Johnson M, et al. Effect of Short-Term Monotherapy with UK-427,857 on Viral Load in HIV-Infected Patients. 43rd ICAAC, abstract H-443, American Society for Microbiology, September 2003, page 305.