von Mechthild Vocks-Hauck

Zusammenfassung

Seit Einführung der HAART beträgt die Rate der vertikalen HIV-Transmission in den westlichen Regionen Europas und den USA nur noch 2 % (1029).

Rückgang der Primärprävention und Zunahme der Migration hat in den letzten Jahren zu einem Anstieg der der HIV-Seroprävalenz bei schwangeren Frauen in Italien geführt (Giradi et al, Abstrakt Nr. 1017).

In Europa stieg die Rate der Primärresistenzen bei serokonvertierten Erwachsenen innerhalb eines Jahres von 7,5 auf 9,6 % an (6,9 % NRTI, 2,6 % NNRTI, 2,2 % PI) (Wensing et al, LB1). Bei Neugeborenen beträgt diese nach Blanche 5-6% (Vortrag Nr. 29).

Salvagetherapien mit Lopinavir/r (LPV/r) bei älteren perinatal infizierten Kindern erreichten bei 42 % eine Viruslast <400 Kopien/ml (Ramos et a. 1096).

Jugendliche und junge Erwachsene, die Mitte der achtziger Jahre perinatal infiziert wurden, werden heute Eltern gesunder Kinder (Zorilla et al, 1031, s.u.).

2,7 Millionen Kinder sind weltweit HIV-positiv. Täglich werden weitere 1900 bis 2200 Kinder infiziert (Gray, Vortrag Nr. 217).

Ohne Intervention beträgt die Transmissionsrate während der Schwangerschaft 36 - 40 % (Nduati, Vortrag Nr. 216; Sullivan, Vortrag Nr. 196). 7 % der Kinder werden intrauterin, 18 % intrapartal und 15 % postnatal durch Stillen infiziert. Durch eine gezielte Prophylaxe und Chemoprävention des Säuglings kann die perinatale Transmission auf 1 % gesenkt werden (Dabis, Newell: Ghent IAS Working Group 2002) (s.u.).

I. HIV-Pathogenese und Therapie bei Kindern mir perinataler Infektion

Prognostische Marker bei Säuglingen sind die Höhe der Viruslast in den ersten vier Monaten (p=0,007) sowie der Abfall nach 2 Monaten. Dieser Abfall war bei Kindern mit langsamer Krankheitsprogression (LTP) dreimal schneller als bei Kindern mir rascher Progression (RP) (0,06 log vs 0,02 Log, p<0,001). CD3⁺CD4⁺ und speziell die Aktivitätsmarker CD16⁺CD56⁺ nahmen bei den LTP um 0,9 % pro Monat ab, während sie bei den RP um 0,3 % zunahmen (McIntosh et al, 32).

Eine HAART in den ersten sechs Lebensmonaten bewirkte bei 35 von 85 perinatal infizierten Säuglingen gegenüber einer historischen Kontrollgruppe von vor 1997 eine statistisch signifikante Abnahme der Enzephalopathie (0 vs 12 %), der Sterblichkeit (0 vs 12 %) und der opportunistischen Infektionen (1,2 vs 6 %) (Faye, 33).

Eine Viruslast von <400 Kopien/ml wurde bei Dreifachtherapien von Säuglingen und Kleinkindern nur bei 65 % nach 16 Wochen und 38 % nach 200 Wochen erreicht (Ramos et al, 1087). Die Wirkung einer Vierfachtherapien mit D4T+3TC+NVP+NFV war besser: 89 % der Kinder hatten nach 16 Wochen und 72 % nach 200 Wochen eine Viruslast von <400 Kopien/ml (Luzuriaga, Vortrag Nr. 28).

Knapp die Hälfte von iIntensiv vorbehandelten durchschnittlich 9-jährigen Kinder erreichte unter einer Kombination mit Lopinavir/r nach 12 Monaten eine Viruslast von <400 Kopien/ml von 48 % sowie eine Zunahme der CD4-Zellzahl von 199 oder 3 % (Ramos et al, 1096).

In der PENTA 7-Studie wurde bei 20 Kindern mit einer Kombination von Stavudin(d4T) + Didanosin (ddI) + Nelfinavir(NFV) unter 3 Monaten in nur 70 % eine Viruslast <400 Kopien/ml erreicht, obwohl eine hohe Nelfinavir-Dosierung von 150 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Um die Beziehung zwischen den Respondern (Viruslast < 400) und Non-Respondern (Viruslast > 400) zum Plasmaspiegel (Trough level, TL) zu untersuchen, wurde sowohl die Plasmakonzentration von NFV als auch seines aktiven Metaboliten M8 und deren metabolische Ratio (MR) (M8/NFV) gemessen. Bei den Respondern fand sich eine signifikant größere MR von 1,72 aus frühen Plasmaspiegelbestimmungen nach 4 und 12 Wochen gegenüber 0,62 bei Non-Respondern nach 48 Wochen (Compagnucci et al, 1095).

Eine Untersuchung von ddI-EC (Enteric-Coated Beadlets) bei 20 Kindern zwischen 7 und 17 Jahren (Dosierung 270 mg/m²/Tag bzw. 250 mg bei Jugendlichen < 60 kg oder 400 mg > 60 kg ) ergab keinen Anstieg der ALT oder Amylase und keine Verschlechterung der HIV-Immunität (Gaur et al, 1092).

Die Abnahme der Knochendichte korrelierte nicht signifikant zur Dauer der HAART bei 18 Kindern mit Werten in der Knochendichtemessung unterhalb der 10er Perzentile (Desai et al, 1098).

Eine mittlere und schwere periphere Lipoatrophie entwickelte sich bei 3 von 32 Kindern, die u.a. d4T+ddI erhalten hatten (Verweel et al 1099); eine zentrale Fettakkumulation trat bei Kindern auf, deren HAART Proteaseinhibitoren enthielten. Die Lipodystrophierate betrug 52 % nach standardisierter Untersuchung.

Eine Lebertoxizität war bei 450 Kindern in der Italienischen Perinatalstudie mit 31 milden und 4 schweren Ereignissen nicht häufig. Einmal trat eine schwere Lebertoxizität bei 79 NNRTI- enthaltenden Kombinationen auf (Mannino et al, Poster Nr. 1095 A).

Perinatal HIV-infizierte Jugendliche haben oft schwierige psychosoziale Lebensumstände, (nur 7 von 35 Kindern leben mit ihren leiblichen Eltern) (Bartoli et al, 1101). HIV-spezifische Interventionsprogramme und eine optimale HIV-Therapie verhindern jedoch die soziale Ausgrenzung. Außerdem verringern sie die Inzidenz von Depressionen (Rosso et al, 1105).

Perinatal infizierte Patientinnen sind heute alt genug, um selbst Mütter zu werden. Aus USA und Puerto Rico sind mittlerweile 15 Fälle beschrieben. In keinem der Fälle kam es zu einer HIV-Transmission. (Zorilla at al, 1031).

II. HAART bei Kindern in Ländern der Dritten Welt

Eine fixe Kombination aus d4T+3TC+NVP (GPOvir S-30, Kosten 0,5 USD/Tablette) wurde in Thailand für die knapp 14.000 HIV-Infizierten Kinder hergestellt. Kinder ab 6 kg werden mit dieser teilbaren Tablette behandelt. 80% der 30 meist schwerkranke Kinder (Kategorie C3: 67 %) hatten nach 24 Wochen weniger bakterielle Infektionen. Nur 3 Mal traten opportunistische Infektionen der Kategorie C auf. Die Kinder nahmen durchschnittlich um 2 kg an Gewicht zu und wuchsen 2,3 cm (Puthanakit et al, 1081).

101 Kinder der Elfenbeinküste wurden erfolgreich mit NFV + 2 NRTIs behandelt. Die CD4-Zellen stiegen um 14% an, die Viruslast sank um3.88 log¹⁰ (Fassinou et al, 1091).

III. HIV-Therapie in der Schwangerschaft

NVP ist der häufigste NNRTI, der in der Schwangerschaft eingesetzt wird. Bei 2 von 139 (1,4 %) behandelten schwangeren Frauen in Irland trat eine fulminante Hepatitis innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Therapie auf. Die Patientinnen verstarben (Lyons et al, LB 27).

Die Frühgeburtlichkeit unter einer Therapie mit 3 NRTIs oder 1 NNRTI + 2 NRTIs betrug 27 % (n=29); unter 2 NRTIs und 1 PI 15 % (n=20); und 6,2 % bei Frauen, die nur eine AZT-Monoprävention erhielten (Maccabruni et al 1033).

Eine Sectio verringert bei Frauen, die eine Viruslast von <1000 Kopien/ml haben, nicht das ohnehin schon geringere Risiko einer HIV-Transmission auf das Neugeborene (McGowan et al, 1029).

In einer retrospektiven Analyse bei 68 Schwangerschaften war die frühe HAART mit einer besseren Viruslastsenkung und einer geringeren Frühgeburtlichkeit verbunden. Die Transmissionsrate betrug 1,5 % bei 55% vaginalen Entbindungen (Archuleta et a 1022).

IV. Prävention der Perinatalen HIV-Infektion (Mother-to-child-tranmission, MTCT)

Das 2. Update der PHPT-Thailändischen Perinatalstudie bestätigt die Effektivität der intrapartalen Nevirapin-Gabe zusätzlich zur AZT-Gabe: Die perinatale Transmissionsrate ist auf 5 % gesunken. Die zusätzliche Gabe von Nevirapin beim Neugeborenen innerhalb von 72 Stunden post partum muss in ihrer Wirkung noch geprüft werden (Lallemant et al, 62).

In Kamerun betrug die perinatale Transmissionsrate nach einmaliger Nevirapin-Gabe (HIVNET 012) 10,6 % (Kwutwah et al, 1073).

Die Resistenzentwicklung unter Nevirapin betrug bei Einmalgabe unabhängig von einer Mono- oder Konbinationstherapie 15 % (PACTG 316) bis 19 % (HIVNET 012); 39 % (ANRS 075) in Kombination mit AZT + 3TC bei längerer Gabe ab der 32 SSW; und sogar bis zu 67 % (SAINT) bei wiederholter Gabe (Gray 217, Sullivan 197). Dabei wurde am häufigsten die Mutationen K103N, G109A und Y181C nachgewiesen.

Bei einer AZT-Monoprophylaxe fand eine schwedische Arbeitsgruppe bei 2 von 23 Patientinnen Mutationen im Genom K70R und D67N sowie K219Q (Lindström et al, 776).

V. Prävention der postnatalen HIV-Transmission (MTCT plus)

Die HIV-Transmission durch Stillen steigt mit der Höhe der Viruslast der Mutter (Manigart et al, 61) und beträgt ca. 15 % innerhalb von 6 Monaten. In der SIMBA-Studie in Uganda und Rwanda wurden 413 Frauen seit der 36 Schwangerschaftswoche mit AZT + ddI bis eine Woche post partum behandelt. Danach erhält das Kind entweder 3TC oder Nevirapin. Nach 4 Monaten betrug die späte Transmission 1,1 % unter 3TC- und 0,6 % unter Nevirapin-Prophylaxe. Die gesamte prä-, peri- und postnatale Transmissionsrate betrug allerdings 10 % in den ersten 6 Monaten (Vyankandondera et al, LB 7).

In Europa und den USA gilt schon seit langen der Stillverzicht als sichere Prävention der postnatalen Transmission.