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Nachrichten zur Übersicht
Was ist dran an T-20 ?
Eine Übersicht über die derzeitige Datenlage
von Christian Hoffmann
Kiel, 18. November 2002 - Kaum ein Tag vergeht derzeit,
dass man nicht etwas zu T-20 (Enfurvitide, Fuzeon®) in den Medien hört und jeder zweite Patient fragt sich und
seinen Arzt, warum er nicht
das "neue Medikament aus Amerika" erhält. Aber was ist dran an T-20?
Zunächst: T-20 ist unter den Fusionsinhibitoren sozusagen der Prototyp. Es ist ein relativ
großes Peptid, das aus 36 Aminosäuren besteht und daher wie Insulin subkutan gespritzt werden muss. Es bindet
an eine Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die beim Eintritt von HIV in die Zielzelle - also während
der Fusion - entsteht.
In der initialen Studie wurde T-20 HIV-Patienten in verschiedenen Dosen als Monotherapie und
intravenös gegeben. Dabei zeigte sich eine dosisabhängige Wirkung - in der höchsten Dosis von 2 x 100 mg
täglich betrug die Senkung der Viruslast im Median knapp 2 Log-Stufen (Kilby et al. 1998).
Natürlich ist eine
zweimal tägliche Infusion nicht praktikabel - und nur wenig später wurde die erste Studie zur subkutanen Gabe
gestartet. 78 intensiv vorbehandelte Patienten erhielten T-20 zusätzlich zu einer stabilen HAART - entweder
über eine Insulin-Pumpe oder zweimal täglich subkutan (Kilby et al. 2002). Auch hier zeigten sich
dosisabhängige Effekte auf die Viruslast in beiden Armen (was gut ist). Die maximale Suppression war jedoch schon
schwächer als bei den Infusionen mit einer maximalen Senkung 1.6 Logstufen. Wichtiger noch - der Effekt hielt nur
kurz an - nach 28 Tagen war die Viruslast zumeist wieder auf dem Baseline-Niveau. Wesentliche Nebenwirkungen in dieser
Studie waren (meist milde) Reaktionen an der Einstichstelle.
Langzeitbeobachtungen zeigten derweil, dass die Substanz
auch auf längere Sicht gut vertragen wird (Lalezari et al. 2000) - in der T20-205-Studie erhielten 70 meist
PI-vorbehandelte Patienten über 48 Wochen täglich 2 x 50 mg T-20 subcutan. Nur wenige Patienten brachen die
Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Nach 48 Wochen waren zumindest bei etwa einem Drittel der Patienten noch ein
konstanter Effekt auf die Viruslast nachweisbar - es wurde jedoch klar, dass von T-20 vor allem jene Patienten
profitieren, bei denen zum Start des T-20 noch neue Substanzen in die HAART eingeführt werden können.
In der
ersten Phase II-Studie (T20-206), zu der die 48-Wochen-Daten bereits vorliegen, wurde genau dies gemacht. Es erhielten
71 NNRTI-naive Patienten verschiedene T-20-Dosen zu einer neuen ART (Lalezari et al. 2002). Der zusätzliche Effekt
von T-20 war hier eher schwach, aber immerhin noch vorhanden - die Studie war allerdings nicht dazu gedacht,
Unterschiede in den einzelnen Armen aufzudecken. Dennoch schien spätestens nach dieser Studie klar, dass die
bloße Hinzugabe von T-20 als "Monotherapie" nicht viel bringen würde. Rund zwei Drittel der T-20-Patienten
hatten in dieser Studie (überwiegend milde) lokale Reaktionen an der Einstichstelle, ansonsten wurde T-20 auch hier
recht gut vertragen.
Die vorläufigen und im Grunde unerwartet guten Daten zu den ersten Phase III-Studien sorgten
nun im Sommer 2002 für erhebliches Aufsehen (Henry et al. 2002, Clotet et al. 2002). In TORO 1 ("T-20 vs.
Optimized Regimen Only", früher T20-301-Studie) wurden 491 Patienten aus Nordamerika und Brasilien
eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, zu einer optimierten HAART täglich 2 x 90
mg T-20 subcutan zu erhalten oder nicht (Henry et al. 2002). Die meist intensiv vorbehandelten Patienten hatten bei
Einschluss zum großen Teil multiresistente Viren.
Die Resultate waren wirklich erstaunlich: Die zusätzliche
Gabe von T-20 senkte die Viruslast gegenüber einer "nur" optimierten Therapie deutlich. Nach 24 Wochen
betrug der Abfall der Viruslast 1.70 Logstufen im T-20-Arm gegenüber 0.76 im Kontrollarm - ein Unterschied von
immerhin 0.93 Logstufen.
In TORO 2 (T20-302) wurde das gleiche Design an 504 Patienten in Europa und Australien getestet
(Clotet et al. 2002). Hier lag der Unterschied nach 24 Wochen bei 1.43 versus 0.65 log-Stufen - ein Unterschied von
immerhin noch 0.78 Logstufen.
HIV-Patienten, deren Viruslast gut eingestellt ist oder die noch Optionen bei der
"klassischen" HAART haben, brauchen kein T-20!
Im Salvagebereich kann die Substanz dagegen durchaus sinnvoll sein. Sie vollbringt allerdings auch
hier keine Wunderdinge - der antivirale Effekt nach knapp einem Jahr liegt wohl bei knapp einer log-Stufe. Obwohl
bislang keine Studien mit klinischen Endpunkten vorliegen, werden Patienten, bei denen derzeit neue antiretrovirale
Optionen fehlen, sehr wahrscheinlich auch klinisch von der Substanz profitieren.
Mit der Zulassung von T-20, das demnächst im Rahmen eines beschränkten
Expanded-Access-Programm verfügbar sein wird, ist wahrscheinlich im Frühjahr/Sommer 2003 zu rechnen.
Vermutlich wird es aber selbst dann nicht sofort allen Patienten zur Verfügung stehen, da weiterhin erhebliche
logistische Probleme in der Herstellung zu lösen sind. Roche zufolge handelt es sich um "eine der kompliziertesten
Substanzen", die der Konzern je hergestellt hat: 106 Produktionsschritte sind zur Synthese notwendig. Man darf mit
dementsprechend gesalzenen Preisen für die Substanz rechnen - der Preis für eine T-20-haltige HAART
dürfte sich ohne weiteres verdoppeln.
Die Sensation, als die es derzeit verkauft wird ("Die grosse Hoffnung": Sensationell ist aus medizinischer Sicht eher die Tatsache, dass diese Art der Replikationshemmung
überhaupt funktioniert. Auch scheint es denkbar, dass die Kombination aus verschiedenen Entry-Inhibitoren, die dann
auch hoffentlich untereinander bzw. mit HAART synergistisch wirken, die HIV-Replikation suffizienter hemmen als es mit
herkömmlicher HAART derzeit der Fall ist. Das T-20-Nachfolgepräparat T-1249, das jedoch mindestens zwei Jahre
in der Entwicklung zurück ist, wird vermutlich besser sein.
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Wichtiger Hinweis für die Leser
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