Anregungen,
Kommentare

ART in Barcelona  – wann anfangen, wann aufhören?

von Christian Hoffmann

Wie früh ist zu früh und wann ist es zu spät?

30. Juli 2002 - Mehrere Veranstaltungen beschäftigten sich ausschließlich mit der Frage, wann mit einer antiretroviralen Therapie begonnen werden soll. Dass man darüber inzwischen stundenlang diskutieren kann, stellten gleich mehrere Sessions unter Beweis. Wie ein roter Faden zog sich dabei durch die Symposien, dass 200 CD4-Zellen die Schallgrenze sind. Diese Mauer für den Therapiebeginn steht, aber alles andere bröckelt.

Patrick Yeni aus Frankreich machte in seinem ausgezeichneten Übersichtsvortrag [TuOrB148], in dem er die Vor- und Nachteile einer früheren Therapie ganz undogmatisch und sachlich gegeneinander abwog, einiges noch einmal deutlich: Oberhalb der 200er-Grenze fehlen klinische Endpunkte, was AIDS-Erkrankungen betrifft. Die Datenlage ist außerdem widersprüchlich, ob bei einer frühen Therapie die Viruslast wirklich besser gesenkt wird. Die absolute CD4-Zellzahl scheint sich bei früher Therapie immerhin besser zu erholen. Bei der antigenspezifischen Immunantwort ist die Lage schon wieder unübersichtlicher. In der Late-Breaker-Session lieferte allerdings Christoph Lange mit seiner in Cleveland/Ohio begonnenen Studie Hinweise dafür, dass sich bei frühem Therapiebeginn die spezifische Immunantwort mehr verbessert als bei späterem Beginn [LBOr09]. Allerdings gibt es auch einige Arbeiten, die zeigen, dass sich das Immunsystem meist wieder sehr gut erholt. In jedem Fall müssen, so Yeni, die Vorteile mit den Nachteilen der ART sorgsam abgewogen werden.

In einer Analyse der europäischen ART Cohort Collaboration [TuOrB1140] wurden insgesamt 13 prospektive Studien an weit über 12.000 Patienten ausgewertet. Geneviève Chêne aus Bordeaux stellte die Untersuchung vor, die dieser Tage auch im Lancet publiziert wurde [1]. Während einer Beobachtungszeit von 24.310 Personen-Jahren hatten 1094 Patienten AIDS entwickelt, und 344 Patienten waren gestorben. Die CD4-Zellzahl zur Baseline war entscheidend und stark prädiktiv für die Progression oder das Überleben. Im Vergleich zu Patienten, die bei unter 50 CD4-Zellen ihre HAART begannen, lagen die Risiken bei 0.74 (95% CI 0.62-0.89) für Patienten mit 50-99 CD4-Zellen, bei 0.52 (0.44-0.63) für Patienten mit 100-199 CD4-Zellen, bei 0.24 (0.20-0.30) für Patienten mit 200-349 CD4-Zellen, und bei 0.18 (0.14-0.22) für Patienten mit mehr als 350 CD4-Zellen. Die Viruslast zur Baseline spielte nur eine Rolle, wenn sie zur Baseline sehr hoch war, nämlich über 100.000 Kopien/ml. Ähnliches sah auch Cole, der Daten aus der MACS- und der WIHS-Kohorte zusammentrug [TuOr1143]. Auch hier gab es zwischen 200-350 und >350 CD4-Zellen zum Zeitpunkt der Therapiestarts keinen Unterschied.

Obgleich sich alle großen Studien letztlich den Vorwurf gefallen lassen müssen, dass sie zwei wesentliche Faktoren nicht berücksichtigen, nämlich

a)     die Compliance (man kann sich gut vorstellen, dass jemand mit 0 CD4-Zellen zum Zeitpunkt des Therapiestartes weniger compliant ist und somit auch weniger von einer ART profitiert als jemand, der bei 400 CD4-Zellen die Therapie beginnt) und

b)     den Verlauf der CD4-Zellen

lautete das Fazit aller Vorträge: auf die CD4-Zellen gucken! Und rechtzeitig anfangen – wann immer das – oberhalb von 200 CD4-Zellen - nun eigentlich sein mag....

Therapiepausen – nichts Neues – oder doch?

Von erschreckend schlechter Qualität waren viele Beiträge zum Thema Therapiepausen. Sogar in der Oral Session hatten die Studien zum Teil erhebliche methodische Mängel. Kleine Patientenzahlen, wirres Design, veraltete Fragen machten eine wirkliche Wertung bei vielen Abstracts unmöglich. Alejandro Krolewiecki, der eine kleine, prospektive Studie aus Argentinien vorstellte [ThOrB1440] musste sich gar die Frage gefallen lassen, was denn eigentlich hier, bitteschön, überhaupt die Fragestellung wäre. Eine echte Antwort hatte Krolewiecki nicht parat. Auch in der anschließenden Debatte, als bekannte HIV-Größen wie Martin Markowitz, Bruce Walker, Christine Katlama oder Mark Dybul das Thema Therapiepausen umfassend diskutierten, wurde der Betrachter das Gefühl nicht los, dass es genau diese Session mit den gleichen Diskussionspunkten auch schon vor einem Jahr hätte geben können.

Mark Dybul hatte immerhin ein Update zu seiner Studie zur intermittierenden Therapie parat. In dieser bekommen Patienten eine Woche Therapie, jeweils gefolgt von einer Woche Pause (hivnet berichtete am 14. Februar 2002). Insgesamt 8 Patienten sind jetzt zwischen 72 und 104 Wochen lang beobachtet, es ist erstaunlicherweise noch zu keinem Anstieg der Viruslast gekommen. In einem Folgeprotokoll erhalten Patienten derzeit ddI, 3TC und Efavirenz als Once-Daily-Regime. Auch hier wird alle 7 Tage für 7 Tage pausiert. Das Follow up beträgt hier bislang 6-8 Monate, es ist auch hier noch kein einziger Rebound erkennbar. Erstaunlicherweise haben die Patienten in diesem Protokoll noch nicht mal Blips, also leichte, vorübergehende Anstiege der Viruslast.

Interessant war auch der Vortrag von Joel Gallant, der anhand einer relativ großen Patientenkohorte (n = 75) zeigte, dass man gut und vermutlich auch über einen langen Zeitraum mit HAART wieder aufhören kann, wenn man zu früh angefangen hat [ThOrB1439]. Die mediane CD4-Zellzahl prä-HAART bzw. beim HAART-Abbruch lag bei 426 bzw. 677 und die mediane Viruslast bei 27,000 bzw. 258 Kopien/ml. Immerhin 52 (69 %) Patienten blieben bislang bei einer mittleren Pausendauer von 69 Wochen ohne erneute Therapie. In der multivariaten Analyse war eine niedrige CD4-Zellzahl prädiktiv für einen Neustart. Einer musste ja genauer hingucken, aber eigentlich war es auch logisch: Wer vor Therapiebeginn schon schlecht war, wird durch Therapiepausen schneller schlecht, was die CD4-Zellen angeht.

Literatur und Link

[1] M. Egger, M. May, G. Chêne, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002, 360: 119-29. Abstract