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Mit Wachstumshormon wächst auch der Thymus
– die Immunrestauration in Barcelona in neuem Licht

von Andrea Rubbert

26. Juli 2002 - Der Thymus als zentrales Organ für die T-Zellentwicklung stand auf diesem Kongress wieder im Rampenlicht des Interesses. Highlights waren dabei Studien zu IL-7, eine verbesserte TREC-Technik sowie eine Studie zum Einsatz von Wachstumshormon.

Aus der Arbeitsgruppe von McCune [ThOrA1484] wurde von einer Pilotstudie berichtet, bei der die Wirkungen von rekombinantem humanen Wachstumshormon (rhGH) auf die T-Lymphopoese untersucht wurde. Untersuchungen an Nagetieren zeigen, daß GH-defiziente Nagetiere eine Thymusatrophie haben und nach Gabe von GH ein Wachstum des Thymus zu beobachten ist. Bei immundefizienten Nagern war nach Gabe von GH eine Immunrekonstitution zu beobachten. Napolitano berichtet über 5 männliche HIV-infizierte Patienten mit einem Durchschnittsalter von 52 Jahren und stabiler ART seit mehr als 1.5 Jahren, die wegen einer Fettakkumulation GH in einer Dosis von 1.5-3mg/Tag erhielten. Die Patienten hatten eine mittlere CD4 Zellzahl von 419/ml sowie eine Viruslast von im Mittel 1392 Kopien/ml. Eine CT Untersuchung des Thorax zeigte zu Beginn der GH Therapie wie erwartet eine Thymusatrophie bei allen 5 Patienten, nach 6 Monaten konnte hingegen bei allen Patienten ein Thymuswachstum festgestellt werden.  Bei allen Patienten war im gleichen Zeitraum ein Anstieg der naiven T-Zellen, insbesondere von naiven CD4+ T-Zellen, zu beobachten, der auch nach dem Absetzen der GH Therapie anhielt. Computertomographisch war jedoch das Absetzen mit einer erneuten raschen Involution des Thymusgewebes vergesellschaftet. Ein Effekt auf die absolute Zahl von B- und T- Zellen oder die Viruslast war nicht zu beobachten. In einem SCID-Maus-Modell, bei dem die SCID-Mäuse humanes Thymus und Lebergewebe in die Niere implantiert bekommen hatte, konnte unter einer kontinuierlichen GH-Gabe (über eine Pumpe) ebenfalls eine Hyperplasie des Thymusgewebes demonstriert werden. Diese Studie ist sicher als Pilotstudie zu verstehen und sollte nicht, wie die Vortragende auch selber feststellt, zum Einsatz von Wachstumshormon mit dieser Intention erfolgen.

Die TREC-Technik wird seit einigen Jahren dazu verwendet, die Zahl bzw. den Anteil der aus dem Thymus auswandernden T-Zellen zu bestimmen. Dabei wird mittels quantitativer PCR die Zahl der Exzisionszirkel gemessen, die beim T-Zell-Rearrangement anfallen (sjTREC). Eine Verminderung von TREC+ Zellen kann dabei einerseits durch eine Verminderung der Thymusfunktion, andererseits durch Vermehrung (“Herausverdünnung”) von T-Zellen in der Peripherie beobachtet werden. Die gleichzeitige Messung von DßJß-TREC, die quasi als Nebenprodukt anfällt, erlaubt eine bessere Differenzierung, da bei einer Proliferation peripherer T-Zellen die Ratio von sjTREC/DßJß stabil bleibt [ThPe A1769]. Remi Cheynier [WeOrA198] konnte mit Hilfe dieser Technik zeigen, daß im Rahmen der HIV-Infektion eine gestörte Thymusfunktion zu beobachten ist. Er berichtet über eine Untersuchung an HIV-negativen Freiwilligen sowie HIV-infizierten Patienten sowohl im chronischen Stadium wie auch im Stadium der Primärinfektion, ohne und mit HAART. Das Durchschnittsalter aller untersuchten Probanden schwankte zwischen 36 und 45 Jahren. Dabei zeigten Patienten im Frühstadium der HIV-Infektion zwar einen sjTREC-Anteil wie HIV-negative Probanden, jedoch eine verminderte sj/ß Ratio mit raschem Abfall. Nach früher HAART war jedoch einen Wiederanstieg der sj/ß Ratio zu beobachten, was eine Rekonstitution der Thymusfunktion nahelegt. Die von Cheynier dargelegten kinetischen Berechnungen gehen von einer minimalen täglichen Produktion von T-Zellen aus dem Thymus von 4 x 10⁶ (1 x 10⁶ - 23 x 10⁶) aus, wobei dies mit zunehmendem Alter tendenziell abnimmt. Er konnte im weiteren Beobachtungen machen, die auch von anderen Untersuchern bestätigt wurden. Während der Primärinfektion konnte ein erhöhter Plasmaspiegel von IL-7 festgestellt werden. Der Abfall der sj/ß Ratio - ein Hinweis für eine defekte Thymusfunktion - korrelierte insbesondere mit einer erhöhten plasmatischen Interferon-a Konzentration. Auch wenn die genauen Regulationsmechanismen der Thymusfunktion noch unklar sind, so könnte diese “erweiterte” TREC Bestimmung dazu beitragen, den Einfluß verschiedener Zytokine oder von immuntherapeutischen Ansätzen auf die Thymusfunktion besser zu beleuchten.