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ART in Barcelona  – womit anfangen?
Der Verteilungskampf, Teil 3 – Ambitionierte Studien

von Christian Hoffmann

22. Juli 2002

ACTG 384 – Studie wirft neue Fragen auf

In der Late-Breaker-Session wurden vorläufige Daten einer der wohl ambitioniertesten Studien vorgestellt, die in den letzten Jahren publiziert wurde [LbOr20A und LbOr20B]. Um das Design dieser Studie zu verstehen, muss man ein bisschen ausholen: In ACTG 384 sollten, als die Studien vor mehreren Jahren initiiert wurde, mehrere damals relevante Fragen beantwortet werden: Ist ein Vierfachregime besser als ein Dreifachregime? Sind PI-haltige Regime besser als NNRTI-haltige Regime? Gibt es Unterschiede zwischen d4T+ddI und AZT+3TC als Nukes-Backbone?

Insgesamt 980 Patienten wurden dafür auf insgesamt 6 Therapiearme randomisiert (siehe Tabelle). Die Nukleosidanaloga wurden verblindet, die anderen Substanzen als Open-Label verabreicht. Festgelegt wurde bei Therapieversagen jeweils auch das Folgeregime. Als primäre Endpunkte galt die Zeit zum Therapieversagen des ZWEITEN Dreifachregimes bzw. des Vierfachregimes. Das Therapieversagen konnte dabei sowohl durch virologisches Versagen, als auch durch Toxizität oder schlicht Beendigung der Studie bedingt sein. Als sekundäre Endpunkte galt die Zeit bis zum Therapieversagen des ERSTEN Dreifachregimes und die Zeit zum virologischen Versagen während des ERSTEN Dreifachregimes. Alles klar?

Die vorläufigen Daten nach einem durchschnittlichen Follow Up von inzwischen 28 Monaten (relativ viele Abbrecher) sind ebenso interessant wie verwirrend. Sie sollen, weil vorläufig, hier nur kurz wiedergegeben werden: AZT+3TC sind besser als d4T+ddI, aber nur, wenn sie mit Efavirenz gegeben werden – bei einer Kombination mit Nelfinavir gilt dies nicht. Umgekehrt war Efavirenz besser als Nelfinavir, aber nur mit AZT+3TC als Backbone. Die Vierfachregime waren besser als alle Dreifachregime zusammen, aber nicht im Vergleich zu dem besten Einzelregime AZT+3TC+Efavirenz, bei dem allerdings relativ viele Patienten abbrachen. Die Toxizität von d4T+ddI war höher als bei AZT+3TC.

Was sagen uns diese Resultate? AZT+3TC+Efavirenz ist eine gute Kombination in der Primärtherapie, wenn sie denn vertragen wird. Eine Vierfachtherapie im Vergleich zu dieser Kombination macht vermutlich nur wenig Sinn. Für den Einfluss der Medikamente untereinander hatten die Autoren keine schlüssigen Erklärungen. Es gab auch (noch) keine Daten zu Resistenzen. Man wird weitere Analysen abwarten müssen, um die Ergebnisse dieser Studie, die sicherlich auch ein bisschen vom medizinischen Fortschritt überholt wurde (Nelfinavir und die Kombination d4T+ddI gerieten in der Zwischenzeit ein wenig ins Hintertreffen),  wirklich zu verstehen.

CLASS-Trial – ist es wirklich egal, womit man anfängt?

John A. Bartlett von der Universität North Carolina stellte mit dem CLASS-Trial eine Studie vor [TuOrB1189], in der man sich ebenfalls dafür interessierte, welche Primärtherapie die beste ist: Soll man zu zwei Nukes (hier: ABC+3TC) einen geboosterten PI, ein NNRTI oder ein drittes Nukleosidanalogon geben? Auch hier waren die Folgeregime schon festgelegt (die Patienten werden in diesen Folgeregimen noch randomisiert, ob sie Abacavir weiter nehmen oder nicht), siehe auch die Tabelle. Einzelne Medikamente durften mit klassengleichen Substanzen ersetzt werden (zum Beispiel Nevirapin statt Efavirenz)

Die vorläufigen 48-Wochen-Daten bei insgesamt 297 eingeschlossenen Patienten (zu über 70 % Hispanics!) sagen bislang Folgendes:

Die Unterschiede zwischen den einzelnen Armen bei dem normalen VL-Assay bis 400 Kopien/ml waren nicht signifikant. Allerdings zeigte sich beim ultrasensitiven Assays eine Signifikanz zugunsten des NNRTI-Armes. Auch bei der Subgruppe der Patienten mit einer hohen Viruslast von > 100.000 Kopien schnitt der NNRTI-Arm besser ab, zwischen den anderen beiden Armen bestand hier interessanterweise kein Unterschied (geboostertes PI-Regime gegen drei Nukes!) - obwohl man den Eindruck hat, dass die virologische Versagerrate im Triple-Nukes-Arm relativ hoch war.

Die Folgerung Bartletts war trotz des leichten Vorteils des NNRTI-Armes, dass die hier gestesteten Therapieregime wohl einigermaßen gleichwertig wären und dass man sich so auf die individuellen Präferenzen der Patienten konzentrieren könne. Man darf auf die 96-Wochen-Daten gespannt sein, wenn auch der Erfolg der Folgeregime ausgewertet wird.