Immunologie auf der CROI, 2. Teil
siehe auch Abstract-Übersicht

von Andrea Rubbert

gp120 - doch ein Vakzinekandidat?

08. März 2002 - Das Glykoprotein 120 (gp120) findet sich auf HIV-1 Virionen in Form von Trimeren von gp160, wobei gp120 mit gp41 assoziiert ist. Gp120 tritt mit CD4 und den Chemokinrezeptoren in Kontakt und wurde schon vor mehr als 10 Jahren als potentieller Vakzinekandidat angesehen. Leider zeigte sich in den damals durchgeführten Studien, dass die gegen gp120 gebildeten Antikörper nur Labor-Isolate, nicht aber primäre Virus-Isolate neutralisierten.

Unklar ist, wie gp120 der Immunantwort entkommt und ob Strategien entwickelt werden können, eine bessere Immunantwort zu erzielen. Rick Wyatt, der durch seine Untersuchungen zur kristallographischen Struktur von gp120 bekannt wurde, fasste in einem Plenarvortrag neue Erkenntnisse zusammen. Eine wesentliche Strategie, warum gp120 der Immunantwort entkommt, ist die Tatsache, daß gp120 abgespaltet (“shedding”) werden kann. Wyatt konnte ausserdem zeigen, daß die Glykosylierung von gp120 eine Erkennung durch Zellen des Immunsystems verhindert. Er berichtet außerdem von der Identifizierung einer “Tasche” in gp120 im Bereich der CD4-Bindungsstelle, die als relativ konserviert angesehen werden kann. Die Bindung an CD4 fixiert gp120 außerdem in eine stabile Konformation, so dass derartig fixierte gp120 dann möglicherweise doch attraktive Vakzinekandidaten darstellen könnten.

Antikörper gegen CCR5: ein Schutzmechanismus gegen HIV?

CCR5 wurde bereits 1996 als relevanter Corezeptor für den Eintritt monozytotroper Viren in Lymphozyten und Monozyten identifiziert. Die Blockade von CCR5 ist eine attraktive Idee, den Viruseintritt CCR5-gebrauchender Isolate zu stoppen. Dafür spricht auc, dass Individuen, die genetisch keinen CCR5-Rezeptor auf der Oberfläche ihrer Zellen tragen, augenscheinlich gesund sind. Mehrere Studien der letzten Jahre haben darauf hingewiesen, daß HIV-Infizierte mit langfristig günstigem Verlauf, sogenannte Long Term Non Progressors (LTNP), möglicherweise mehr Chemokine wie MIP-1ß produzieren, die als Liganden von CCR5 den Viruseintritt blockieren können. Eine Arbeitsgruppe aus Mailand ( Abstract # 241) konnte jetzt erstmals zeigen, daß in einer Kohorte von LTNP insgesamt 5 von 21 Patienten Antikörper gegen CCR5 (IgG und IgA) aufwiesen. Derartige Antikörper wurden bei keinem von 40 anderen HIV-infizierten Patienten oder bei 45 HIV-negativen Personen gefunden. Interessanterweise konnten diese Antikörper in vitro eine Reihe von primären HIV-Isolaten neutralisieren. Die LTNP mit Antikörpern gegen CCR5 hatten alle CCR5-gebrauchende Virusisolate, diese waren im Verlauf von zwei Jahren kontinuierlich nachweisbar. Bei einem Patienten wurde nach zwei Jahren ein Verlust von CCR5-Antikörpern festgestellt. Gleichzeitig wechselte der Virus den Phänotyp von R5 auf R5/X4, und es kam zu einem raschen Abfall der CD4-Zellen auf unter 500/ml. Diese Untersuchungen legen nahe, daß die Anwesenheit von Antikörpern gegen CCR5 einen natürlichen Schutzmechanismus bei einigen LTNP darstellen kann.

Macht die Immunantwort krank ?

In einigen Mausmodellen, bei denen die Immunantwort auf virale Infektionen untersucht wird, wird postuliert, daß die Immunaktivierung gegen ein nicht-zytopathisches Virus die Erkrankung initiiert. Sooty Mangabee-Affen, die mit SIVsm infiziert sind, zeigen hohe Virustiter, werden aber nicht krank. Ebenso fehlen Zeichen einer CTL-Antwort und die zu beobachtende Immunaktivierung ist nur gering. Um zu testen, inwieweit die Hemmung der Immunaktivierung den Verlauf der Erkrankung beeinflusst, wurden 8 Makaken mit SIVmac239 infiziert ( Abstract # 72). 4 der Tiere wurden mit CTLA4-Ig (welches die Interaktion von CD28 auf T-Zellen und CD80/86 auf antigenpräsentierenden Zellen blockiert) und anti-CD40L (welcher die Interaktion CD40: und CD40 blockiert) behandelt. Diese Blockade der kostimulatorischen Wege konnte signifikant die Ausbildung von SIV-spezifischen CTL (gemessen an der IFNg-Induktion nach Stimulation mit gag-Peptiden und Tetramerfärbung) hemmen. Außerdem wurde die Proliferation von CD4+ T-Zellen vermindert. Unverändert zeigte sich jedoch eine Plasmavirämie, deren Peak mit leichter zeitlicher Verzögerung gegenüber den unbehandelten Affen auftrat. 3 der 4 mit CTLA4-Ig und anti-CD40L behandelten Tiere verstarben innerhalb der ersten 25 Wochen. Alle 3 Tiere hatten eine verzögerte Antikörperbildung und eine deutlich verminderte Proliferation von CD4+ T-Zellen. Im Gegensatz dazu verstarb nur ein Tier in der unbehandelten Gruppe. Es wird die Schlußfolgerung gezogen, daß die Unfähigkeit, eine CD4+ T-Zellantwort auszubilden, mit einer raschen Krankheitsprogression assoziiert ist