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Kraftwerke ohne Kraft – wirklich der Grund für die Lipodystrophie?
Teil 2 eines dreiteiligen Berichts vom "3rd International Workshop on Adverse Drug Reactions and Lipodystrophy in HIV "

von Georg Behrens

2. Mitochondrientoxizität/Hyperlaktatämie

12. November 2001 - Ulrich Walker von der Universitätsklinik Freiburg präsentierte in einem Vortrag Daten von Untersuchungen in Zellkulturen mit der Hepatomzelllinie HepG2. Die Depletion von mitochondrialer DNA (mtDNA) war am schnellsten und ausgeprägtesten während der Inkubation mit ddC, gefolgt von ddI, d4T und schließlich 3TC und AZT. Außer bei AZT und der Kombination von AZT+3TC waren in vitro die wichtigsten toxischen Effekte: Depletion von mtDNA, Reduktion von COX-II-Expression (ein Atmungskettenbestandteil), Laktatanstieg, intrazellulärer Lipidakkumulation und geringeres Zellwachstum. Unter AZT±3TC war der Lakatatanstieg und Zelltod nicht mit einer mtDNA-Depletion verbunden. Erstmals wurden in dieser Studie synergistische toxische Effekte bei der Inkubation von zwei Nukleosidanaloga beobachtet und unterstützen somit ähnliche Vermutungen aufgrund klinischer Beobachtungen. Shiramizu et al. (Abstract # 20) erweiterten und bestätigten ihre schon in AIDS publizierten Ergebnisse. Sie fanden im peripheren Fettgewebe von HIV-Patienten mit Lipodystrophie mit erweiterten Methoden eine deutlich verringerte Menge an mtDNA im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Autoren deuten das als Hinweis auf  mitochondriale Schädigung als Ursache des peripheren Fettverlustes. Eine andere Arbeitgruppe kommt aber zu ganz gegensätzlichen Schlussfolgerungen. Die Autoren zeigten im Tierversuch mit ob/ob Mäusen (genetisches Tiermodell für Lipodystrophie) zwar die Depletion der mtDNA in Adipozyten unter Gabe von d4T, fanden aber keine Veränderungen im Fettmetabolismus oder der Fettmasse und –verteilung (Abstract # 23). In der Zellkultur von Präadipozyten (3T3-L1) fand dieselbe Forschergruppe in therapeutischen Konzentrationen nach Inkubation mit d4T oder AZT normale Zellvitalität, Lipogenese, mtDNA-Konzentration und –Funktion. Folglich sehen sie keinen Zusammenhang zwischen Lipodystrophie und Mitochondrienschaden. Indirekte Hinweise auf eventuelle Zusammenhänge zwischen mitochondrialer Toxizität und Lipodystrophie wurden von einer spanischen Arbeitsgruppe berichtet. Patienten mit Lipodystrophie hatten höhere Laktatspiegel und die Laktatkonzentrationen korrelierten mit Parametern der Hyperlipidämie (Abstract # 33). Es scheint also noch immer unklar, welcher Zusammenhang zwischen der mitochondrialen Toxizität und abnormaler Fettverteilung besteht. Unterschiediche Zellkulturversuchen kommen zu völlig gegensätzlichen Ergebnissen und der Nachweis von mtDNA Depletion im Fettgewebe von Patienten ist nicht zwingend beweisend für eine pathogenetische Rolle. Die Existenz von mitochondrialer Toxizität unter antiretroviraler Therapie steht außer Frage. Aber was leitet sich daraus für den klinischen Alltag ab? Was tun bei asymptomatischer Laktaterhöhung? Sind regelmäßige Kontrollen von Laktatspiegeln sinnvoll? Eine Menge von Studien suchte Antworten auf diese Fragen. Die nicht unbedingt beste aber sicherlich umfangreichste Arbeit wurde von Graeme Moyle vom Chelsea and Westminster Hospital in London vorgestellt. Insgesamt wurden 4361 Laktatmessungen bei 2069 Patienten durchgeführt, von denen 1239 Patienten antiretroviral behandelt wurden. 8.7 % der behandelten Patienten hatten Laktatspiegel über 2.5 mmol/l und 0.8 % über 5 mmol/l. Von den unbehandelten Patienten hatten 2 % ein Laktat über 2.5 mmol/l. Wichtiges Ergebnis der follow-up Untersuchung bei 750 Patienten nach im Median 92 Tagen: Ein erhöhtes Laktat in der ersten Messung hatte ein schlechten prädiktiven Wert für ein erhöhtes Laktat in weiteren Messungen. Assoziationen von erhöhten Laktatspiegeln zum Krankheitsstadium, -aktivität oder der Therapiedauer ergaben sich nicht. Ebenso fanden sich keine Unterschiede zwischen Kombinationen, die entweder AZT oder d4T enthielten (Dagegen sprechen jedoch die Beobachtungen anderer Studien). Die Therapie mit Abacavir war mit einem geringeren Risiko für eine Hyperlaktatämie verbunden, dagegen war die Behandlung mit ddI mit einem höheren Risiko vergesellschaftet. Daraus schließen die Autoren, daß eine regelmäßige Laktatmessung zwar einfach, aber bei symptomatischen Patienten auch von geringen Nutzen ist. Andere Studien fanden übrigens eine überraschend hohe Rate von Hyperlaktatämien bei unbehandelten Patienten (Abstract # 81 und # 88). Berücksichtigt man den einzigartigen Umfang der Londoner Studie und die Tatsache, daß die Messungen im “klinischen Alltag” aus einer breiten und wohl repräsentativen Auswahl von verschiedenen Therapieregimen durchgeführt wurde, sind unselektierte Laktatspiegel­messungen wohl nicht sinnvoll.

Einer immer wieder heiß diskutierten Frage widmete sich eine kleine Studie, die von Michael Dubé vorgestellt wurde (Abstract # 53): Welchen Einfluß hat Lagerung und Versand auf die Bestimmung von Laktat? Ergebnis: Wenn Plasmaproben untersucht werden, die Natriumfluorid/Kaliumoxalat enthalten, lassen sich akzeptable Ergebnisse noch nach 3 Monaten tiefgefrorener Lagerung gewinnen. Einmaliges Einfrieren und Auftauen hatte keinen Einfluß. EDTA-Plasma ist für diese Art der Behandlung jedoch völlig ungeeignet. Die Bestimmungen von Laktat in verschiedenen Labors führte zu völlig unterschiedlichen Ergebnissen. Deshalb sollte bei Multizenterstudien unbedingt ein Zentrallabor bevorzugt werden.

Fazit: Immer mehr Daten bestätigen die mitochondriale Toxizität durch Nukleosidnanaloga, und Kombinationen von Medikamenten wirken in ihrer Toxizität synergistisch. Welche Rolle dieser Toxizität bei der Entstehung der Lipodystrophie zukommt, ist aber noch immer nicht völlig klar. Routinemäßige Lakatatspiegelkontrollen unter Therapie erscheinen nicht sinnvoll.

Hinweis: Alle Abstracts sind in einem Extraband in Antiviral Therapy 2001; 6 (suppl. 4) erschienen.