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Kann der Thymus die Schlacht gegen resistente HIV-Isolate gewinnen?

von Andrea Rubbert

22. August 2001 - Mit der obigen Frage beginnt ein Kommentar zu einem kürzlich erschienenen Artikel in Nature Medicine [1]. Stoddart und Mitarbeiter gingen in diesem der Frage nach, warum einige Patienten ein sogenanntes diskordantes Ansprechen unter HAART bzw. PI-haltigen Therapieregimen zeigen. Diese Patienten sind, gemäß dem Virusanstieg unter Therapie, zwar „virologische Versager“, zeigen aber trotz Wiederauftreten einer hohen Plasmaviruslast persistierend hohe CD4-Zellzahlen.

PI-resistente Virusisolate zeigen Mutationen in den sogenannten gag Cleavage Stellen [2] und führen so zur Akkumulation inkomplett gespaltener großer gag-Präkursormoleküle. Wahrscheinlich deshalb zeigen sie eine insgesamt verminderte Infektivität und reduzierte Fitness. Stoddart und Mitarbeiter stellten nun die Hypothese auf, daß diese PI-resistenten Virusisolate schlecht im Thymus replizieren (und somit die Neuproduktion von T-Zellen nicht beeinträchtigen), jedoch gut in peripheren Lymphozyten replizieren, was den zu beobachtenden Anstieg der Viruslast in den beschriebenen Patienten erklären würde.

Dazu verglichen sie die replikative Kapazität von Wildtyp-Virus und PI-resistenten Isolaten in aktivierten peripheren Lymphozyten, in humanen Thymusorgankulturen sowie in SCID-Mäusen, welche zuvor menschliche Thymusimplantante erhalten hatten. Die Hypothese wurde ganz offensichtlich bestätigt: Während eine vergleichbare Replikation von Wildtyp- und PI-resistenten Virusisolaten in aktivierten Lymphozyten zu beobachten war, zeigte sich eine signifikant verminderte Replikation von PI-resistenten Isolaten in Thymozyten. 

Unterschiede in der intrazellulären Signalgebung und in der Zytokinproduktion werden als mögliche Mechanismen herangezogen, diese Diskrepanzen zu erklären. Nach T-Zellaktivierung zeigen Thymozyten, im Gegensatz zu peripheren Lymphozyten, nur eine geringe IL-2 Produktion und eine ebenfalls nur geringe Expression der Transkriptionsfaktoren AT-1 und NfkB. Vorstellbar ist, daß diese verminderte Produktion von IL-2 und anderen proinflammatorischen Zytokinen im Thymus die Replikation von HIV und insbesondere von Isolaten mit reduzierter Fitness verhindert. Denkbar wäre auch, daß eine unterschiedliche Produktion HIV-supprimierender Zytokine (wie Chemokine, IL-10, CAF) oder eine unterschiedliche Expression von Korezeptoren die Unterschiede in der Replikation PI-resistenter Isolate erklärt. Kitchen und Mitarbeiter konnten die Expression von CXCR4, nicht jedoch von CCR5, auf Thymozyten demonstrieren [3]. Stoddart hingegen fand in seiner Studie keinen Unterschied in der Infektivität zwischen CXCR4 und CCR5-gebrauchenden Virusisolaten.

Diese Arbeiten sind deshalb relevant, weil sie nahelegen, daß es Möglichkeiten geben könnte, die Neugeneration von T-Zellen zu stimulieren und damit dem durch HIV bedingten Verlust an T-Zellen in der Peripherie entgegenzusteuern.

Dieses Szenario erinnert an die Beobachtungen bei Sooty Mangabee Affen: diese Affen zeigen eine hohe Viruslast, haben jedoch trotzdem hohe CD4 Zellen und bleiben klinisch gesund [4]. Werden die SIV_SM Virusisolate jedoch auf andere Affen übertragen , so zeigen sich diese als pathogen. Es bleibt offen, ob daher doch der Erhalt der CD4+ T-Zellen und weniger die hohe Viruslast für den klinischen Verlauf der HIV Infektion entscheidend ist.

Literatur und Links

[1] Stoddart CA, Liegler TJ, Mammano F et al. Impaired replication of protease inhibitor resistant HIV-1 in human thymus. Nature Med 2001, 7: 712-718. Abstract

[2] Zhang YM, Imamichi H, Imamichi T, Lane HC, Falloon J, Vasudevachari MB, Salzman NP. Drug resistance during indinavir therapy is caused by mutations in the protease gene and in its Gag substrate cleavage sites. J Virol. 1997, 71:6662-70. Abstract

[3] Kitchen SG and Zack JA. CXCR4 expression during lymphopoesis: Implications for human immunodeficiency virus type 1 infection of the thymus. J Virol 1997,  71: 6928-6934. Abstract

[4] Rey-Cuille MA, Berthier JL, Bomsel-Demontoy MC et al. Simian immunodeficiency virus replicates to high levels in sooty mangabeys without inducing disease. J Virol 1998, 72: 3872-3886. Abstract