HIV und latente Reservoire - ein Virus spielt Verstecken

16. August 2001 - Die Entdeckung von latent infizierten ruhenden CD4+ Helferzellen als langlebiges Reservoir für HIV [1] hat deutlich gemacht, daß eine Eradikation des Virus trotz hochpotenter antiretroviraler Medikamente nur gelingen kann, wenn auch die Reservoirzellen angegangen werden können. HIV infiziert aktivierte CD4+ T-Zellen, wobei eine kleine Population dieser infizierten Zellen nicht abgetötet wird, sondern in einen latenten Status übergeht. Dabei kommt es zwar zur Integration des viralen Genoms in das Genom der Zelle, eine Transkription viraler Gene oder Produktion viraler Proteine findet jedoch nicht statt. Diese CD4+ T-Zellen entsprechen sogenannten ‘memory’ oder ‘Gedächniszellen’, da sie zuvor aktiviert worden waren. Die kürzliche Identifikation von ‘naiven’ latent infizierten CD4+ T-Zellen [2] hat jedoch vermuten lassen, daß auch andere Mechanismen bei der Entstehung latent infizierter Zellen von Bedeutung sind.

In einer kürzlich in Nature Medicine erschienenen Arbeit wird nun aufgezeigt, daß der Thymus ein weiteres Reservoir für HIV darstellt und die Ausbildung von latent infizierten Lymphozyten während der normalen T-Zelldifferenzierung im Thymus stattfindet. Diese Schlußfolgerungen basieren auf Untersuchungen mit sogenannten SCID-Mäusen; dies sind immundefekte Mäuse, welche menschliche Thymusimplantate erhielten.

Der Thymus ist das zentrale Organ bei der Heranreifung und ‘Ausbildung’ von CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten. Unreife Thymozyten als Vorläuferzellen unterliegen zahlreichen Proliferations- und Differenzierungsschritten, bevor sie als reife CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten in die Peripherie entlassen werden. Thymozyten exprimieren CD4 ebenso wie Chemokin-Corezeptoren und sind somit durch HIV prinzipiell infizierbar. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, daß ein kleiner Teil dieser Thymozyten nach der Ausreifung in einen Ruhezustand übergehen kann und integriertes HIV Provirus enthält. Diese Zellen entsprechen dann den in der Peripherie feststellbaren latent infizierten naiven CD4+ T-Zellen. Die Reaktivierung der HIV Transkription zeigte sich interessanterweise unabhängig von der zellulären Proliferation. Die Autoren konnten außerdem zeigen, daß im Thymus auch latent infizierte CD8+ T-Zellen entstehen, wahrscheinlich weil diese im Thymus vorübergehend CD4 und CD8 gleichzeitig exprimieren.

Diese Ergebnisse sind aus mehreren Gründen wichtig: Sie zeigen, daß Therapien, die auf die Eradikation von Reservoirzellen ausgerichtet sind, sich nicht nur gegen latent infizierte Gedächtnis-Zellen richten müssen, sondern auch latent infizierte naive CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen ins Kalkül einbeziehen müssen. Die Ergebnisse sind auch relevant für das Verständnis der HIV Infektion bei Kindern, bei denen nicht selten ein rapider Verlust von CD4+ T-Zellen beobachtet werden kann. Nicht zuletzt zeigen auch Erwachsene eine in Abhängigkeit vom Alter erhaltene Thymopoese, deren Stimulation zur Regeneration des T-Zellpools beitragen kann. Wie kann die Regeneration von T-Zellen im Thymus stimuliert werden ohne die Ausbildung von Reservoirzellen zu begünstigen? HIV imponiert einmal wieder mehr mit neuen Überraschungen und konfrontiert die wissenschaftliche Welt mit mehr Fragen als Antworten.

Literatur und Links:

[1] Chun TW, Carruth L, Finzi D, et al. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 1997, 387: 183-188. Abstract

[2] Pierson T, Hoffman TL, Blankson J, et al. Characterization of chemokine receptor utilization of viruses in the latent reservoir for human immunodeficiency virus type 1. J Virol 2000, 74: 7824-7833. Abstract

[3] Brooks DG, Kitchen SG, Kitchen CM, Scripture-Adams DD, Zack JA. Generation of HIV latency during thymopoesis. Nat Med 2001, 7: 459-464. Abstract

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