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Blips: Wechsel oder Warten?
Bislang galt: eine intermittierende Virämie sagt ein baldiges virologisches Versagen voraus und erfordert in der Regel eine Therapieumstellung. Zwei Studien zeigen jetzt, daß das nicht unbedingt stimmen muß.

von Christiane Schieferstein

02. August 2001 - Bisher war das Ziel einer konsequenten HIV-Therapie eine kontinuierlich nicht nachweisbare Viruslast, da man annahm, daß sich bei schon bei geringer Virusreplikation unter Therapie Resistenzmutationen bilden können. Im klinischen Alltag erfolgte daher bei sogenannten Blips, also einem vorübergehenden leichten Anstieg der Viruslast, häufig eine Therapieumstellung. Zwei jetzt im JAMA publizierte Artikeln liefern nun allerdings Hinweise dafür, daß eine komplette virale Suppression keine Voraussetzung für einen dauerhaften Therapieerfolg sein muss.

In der Studie von Hermankova und Kollegen [1] war trotz einer kontinuierlich unterhalb von 50 Kopien/ml liegenden Viruslast mittels ultrasensitiver Verfahren bei immerhin 10 von 20 Patienten noch virale RNA nachweisbar. Im dem Beobachtungszeitraum zwischen 28 und 59 Monaten traten dennoch keine neuen relevanten Resistenzmutationen auf. Ob der Nachweis von RNA durch eine ständige virale Neuproduktion hervorgerufen wird oder ob er lediglich die Freisetzung aus latenten Reservoiren reflektiert, ist unklar. Offenbar scheint jedoch eine derart niedrige Virämie zumindest mittelfristig nicht auszureichen, um neue Mutationen erzeugen zu können.

Havlir und Kollegen [2] wollten die Bedeutung von Blips in Bezug auf das virologische Versagen herausfinden. Retrospektiv wurden 241 Patienten, die in zwei Studien (ACTG 343, Merck 035) behandelt worden waren und nach sechs Monaten Dreifachtherapie eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht hatten, in zwei Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe (60 %) bestand aus jenen Patienten ohne intermittierende Virämie, wobei diese als > 50 Kopien/ml definiert wurde. In der zweiten Gruppe (40 %) waren Patienten mit intermittierenden Virämien.

Erwartungsgemäß zeigte sich mittels ultrasensitiven Verfahren (Nachweisgrenze 2.5 Kopien/ml) in der zweiten Gruppe im Durchschnitt eine höhere Rate der viralen Replikation - auch wenn man hier lediglich die Samples berücksichtigte, in denen mit den Standardtests (Nachweisgrenze 50 Kopien/ml) kein Virus nachweisbar war.

Überraschenderweise war ein virologisches Versagen (definiert als zwei konsekutive Viruslasten über 200/ml) in beiden Gruppen jedoch gleich häufig (13.8 % in der ersten Gruppe vs. 10.4% in der zweiten Gruppe, p=0.53). Prädiktoren für eine intermittierende Virämie war neben der Randomisierung zu einer einfacheren Erhaltungstherapie (p=0.004) die Höhe der Ausgangs-Viruslast (p=0.02). Die Vormedikation mit AZT oder das Vorliegen einer AZT-Resistenz waren hingegen weder signifikant mit einem erhöhtem Risiko einer intermittierenden Virämie noch mit einem virologischen Versagen assoziiert.

Ein Hauptproblem der Studie von Havlir und Mitarbeitern ist sicherlich die relativ kurze Follow-up-Periode (Median 46 Wochen). Möglicherweise tritt das virologische Versagen bei nur geringfügig höherer Viruslast erst nach längerer Zeit auf. Beide Studien beziehen sich überdies auf die Gabe von Proteaseinhibitoren-Regimen, die nach den derzeitigen Therapieempfehlungen nur noch möglichst sparsam eingesetzt werden sollten. Bei PI-freien Regimen könnte sich das virologische Versagen schneller zeigen.

In seinem sehr detaillierten Editorial zu den beiden JAMA-Papern [3] wies Steven Deeks jedoch darauf hin, daß beide Studien trotz ihrer Limitationen bei Behandlern Beachtung finden sollten. Es muß akzeptiert werden, daß die heutigen Regime die virale Replikation meist nicht komplett unterdrücken können, auch wenn sie unter optimalen Konditionen angewandt werden. Glücklicherweise zeigt sich hier, daß dies für einen dauerhaften virologischen und möglicherweise auch klinischen Erfolg auch gar nicht notwendig ist. Deeks warf auch die Frage nach einem Schwellenwert auf. Gibt es einen solchen Wert, unterhalb dessen der virale Turnover zu niedrig ist, um resistente Mutationen produzieren zu können? Wenn dies der Fall wäre, könnten weniger belastende Therapien ausreichen und jene intensiven Therapien, die darauf ausgerichtet sind, die virale Replikation unter allen Umständen zu unterdrücken, möglicherweise mehr schaden als nutzen.

Allerdings scheint es zum jetzigen Zeitpunkt zu früh, um wirklich handfeste Aussagen machen zu können. Letztlich bleibt der Therapiewechsel bei Blips immer eine individuelle Entscheidung von Patient und Arzt. Die beiden Studien zeigen jedoch, daß eine zunächst vorsichtige Beobachtung bei Blips ohne sofortigen Therapiewechsel sinnvoll sein kann, um sich somit Therapieoptionen für die Zukunft zu sparen. Nicht zu vergessen ist natürlich, daß Blips auch Zeichen einer zumindest passageren Noncompliance sein können - ein Aspekt, der in beiden Studien nicht behandelt wurde.

Literatur und Links

Havlir DV, Bassett R, Levitan D et al. Prevalence and predictive value of intermittent viremia with combination HIV therapy. JAMA 2001, 286:171-179.

Abstract                            

Hermankova M, Ray SC, Ruff C et al. HIV-1 drug resistance profiles in children and adults with viral load of <50 copies/ml receiving combination therapy. JAMA 2001, 286:196-207.

Abstract

Deeks SG. Durable HIV treatment benefit despite low-level viremia reassessing definitions of success or failure. JAMA 2001, 286 : 224-226.

Abstract