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Ein Virus auf der Flucht: Wie HIV dem Immunsystem entkommt

von Georg Behrens

26. Juli 2001 - HIV “escape” Varianten sind mutierte Formen des Virus, die nicht vom individuellen Immunsystem erkannt werden. Sie können auf andere Personen übertragen werden und in diesen weiter einer Immunantwort entkommen. So lautet das Ergebnis einer Studie der Arbeitsgruppe um Bruce Walker aus Boston [1]. Das Team untersuchte u.a. drei HIV-positive Kinder von HIV-infizierten Müttern, die alle Träger des “human leukocyte antigen” HLA-B27, waren. HLA-B27 ist mit einer besseren Krankheitsprognose der HIV-Infektion assoziiert und findet sich häufig bei Long-Term-Non-Progressors.

Entgegen den Erwartungen verlief die HIV-Infektion bei diesen drei Kindern jedoch nicht verlangsamt. Den Grund dafür fanden die Autoren in den Ergebnissen der Sequenzierung des Virus: Die Kinder waren vertikal mit HIV-Mutanten ihrer Mütter infiziert worden, die nicht an HLA-B27 binden und somit auch nicht die damit assoziierte potente Immunantwort provozieren. Nach den nun vorliegenden Untersuchungen gilt als nahezu sicher, daß diese Virusvarianten schon in den Müttern existierten und auf die Kinder übertragen wurden. Das bedeutet prinzipiell, daß diese “escape” Varianten lange (über Jahre) stabil sind - auch wenn sie gar nicht (mehr) einem Selektionsdruck durch das Immunsystem unterliegen - denn die HIV-Mutation im hier untersuchten p24 Gag-Epitop verhindert die Bindung an HLA-B27. Diese Mutationsstabilität und Replikationsfähigkeit des Virus bestätigte sich auch in vitro.

Der Selektionierungprozeß der HIV-Mutationen findet somit wahrscheinlich vor allem in der akuten Infektion statt. In dieser Phase dominieren u.a. HLA-A3, HLA-B58 und HLA-B27-restringierte Epitope die CTL-Immunantwort. Deshalb untersuchten die Autoren Patienten auf das Auftreten von HIV-Mutationen in diesen Epitopen in Abhängigkeit vom HLA-Typ. Tatsächlich fanden sich signifikant häufiger Mutationen in den HLA-restringierten Gag-Epitopen, wenn die Patienten auch die entsprechenden HLA-Merkmale hatten. Entscheidender ist jedoch eine andere Beobachtung: Patienten mit einer aktuen HIV-Infektion wiesen überraschend und überzufällig häufig HIV-Varianten mit “escape”-Mutationen auf, obwohl sie gar nicht das entsprechende HLA-Merkmal trugen. Diese Mutationen wurden folglich bei der Infektion übertragen.

Die Ergebnisse lassen Raum für weitreichende Interpretationen: Die HIV-Mutationen könnten während der HIV-Epidemie kummulieren, was durch die immer insuffizientere Immunantwort und die dadurch  höhere Viruslast der infizierten Patienten eine „verbesserte“ Ausbreitung zur Folge haben könnte. Außerdem entgehen die dominanten Epitope der Immunantwort in der akuten Phase, die nach Meinung der Autoren (und ihrer Vorarbeiten) so entscheidend den Verlauf der Erkrankung bestimmt. Und schließlich sind die Konsequenzen für die Impfstoffentwicklung zu beachten: Die Auswahl der Epitope, gegen die ein Impfstoff eine potente CTL-Antwort aufbauen soll, kann sich nicht (mehr) einfach an den dominanten Epitopen der akuten Infektion orientieren. HIV entwickelt und verändert sich und dieser Entwicklung müßte ein Impfstoff gegen HIV auf “CTL-Ebene” ständig Rechnung tragen.

Die Indizien sind überzeugend, einige Beweise fehlen noch. Die Mutationen im HLA-B27 restringierten Epitop führen zum völligen Verlust der Bindung zwischen diesem HIV-Epitop und HLA. Die funktionellen Daten der vertikalen Transmission überzeugen hier und der klinische Verlauf bestätigt das. Welche funktionellen Konsequenzen aber haben die Mutationen der anderen Epitope? Sind auch die entsprechenden spezifischen CTL-Antworten dieser Patienten mit der akuten HIV-Infektion schlechter oder fehlen sie ganz? Findet sich dazu ein klinisches Korrelat? Wieviele und welche Mutationen sind entscheidend? Die Antworten sind nicht leicht zu bekommen. Aber für das Verständnis der Evolution und Transmission von HIV sowie der Rolle des Immunsystems dabei leistet die Arbeit einen großen Beitrag.

Der “regelhaften” und “dominanten” Immunantwort, wie sie die Bostoner Arbeitsgruppe in den letzten Jahren charakterisiert hat, kann HIV wieder einmal etwas entgegensetzen. “It’s not good news” wird Bruce Walker im Hinblick auf die Impfstoffentwicklung zitiert.

[1] Goulder PJR, Brander C, Tang Y, Tremblay C, Colbert RA, Addo MM, Rosenberg ES Ngyen T, Allen R, Trocha A, Altfeld M, He S, Bunce M, Funkhouser R, Pelton SI, Burchertt SK, McIntosh K, Korber BTM, Walker BC. Evolution and transmission of stable CTL mutations in HIV infection. Nature 412:334-338.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11460164&doptAbstract