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Therapeutische Drug-Monitoring auch für NNRTIs
Spiegel bestimmen den Erfolg

von Philip Aries

16. Juli 2001 - Die Bestimmung der Plasmaspiegel von PIs hat in vielen Zentren bereits Einzug in die klinische Routine gehalten. Dies geschieht ungeachtet diverser Unwägbarkeiten: Zwar glauben wir zu wissen, dass für den Therapieerfolg die sogenannten Cmin Werte, also die niedrigsten Spiegel in einem Dosierintervall am wichtigsten sind, aber niemand kann sicher sagen, wie man auf zu niedrige Cmin Werte reagieren soll.

Es gibt nämlich nicht nur erhebliche interindividuelle Schwankungen der Bioverfügbarkeit der PIs (welche das TDM Verfahren ja so interessant erscheinen lassen) - auch intraindividuell ist die Reproduzierbarkeit bescheiden. Wer heute einen besorgniserregend niedrigen Cmin hat, kann morgen mitten in der Norm liegen. Darüber hinaus werden – vor allem angesichts der komplexen Wechselwirkungen bei PI/PI und PI/NNRTI-Kombinationen - Vorhersagen über den Effekt von Dosissteigerungen auf den Cmin zur reinen Kaffeesatzleserei.

Auch fragt man sich, ob nicht vielleicht auch die Cmax Messung einige Stunden nach der letzten Einnahme wichtig sein kann für das Management von Toxizitäten. Aber ob man im Falle von Nebenwirkungen und hohen Cmax Werten sich tatsächlich trauen soll, niedrigere als die empfohlenen Dosierungen einzunehmen ist bislang ebenfalls nicht ausreichend untersucht.

Doch damit nicht genug. Nun werden wir wohl, soweit noch nicht geschehen, auch die NNRTIs noch messen müssen. Denn zwei kürzlich in AIDS erschienene Arbeiten belegen eine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Nevirapin (NVP) und Efavirenz (EFV) und dem antiviralen Effekt.

In der Efavirenz-Arbeit [1] wurden tagsüber Bestimmungen im steady state durchgeführt. Der willkürlich Zeitpunkt der Blutabnahme soll, so die Autoren, nur zum für die enorme Varianz der EFV-Spiegel bei den insgesamt 130 Patienten verantwortlich sein (125 – 15.230, Median 2188 µg/l). Nach mindestens drei Monaten Therapie, meist in Kombination mit 2 NRTIs, waren immerhin 82 % der Patienten mit hohen Spiegeln > 4000 µg/l unter Nachweisgrenze (400 Kopien/ml), aber nur 78 % derjenigen mit EFV-Werten im mittleren Bereich und sogar nur 50% der Patienten mit < 1000 µg/l. Mit den ZNS-Nebenwirkungen verhielt es sich genau parallel. Während insgesamt nur 10 % der Patienten unter anhaltenden ZNS-Nebenwirkungen litten, waren das in der Gruppe mit der höchsten Plasmakonzentration immerhin 24 %. Besonders lange plagten die ZNS-Probleme einen Patienten mit außergewöhnlich hohen Spiegeln von >10.000 µg/l, aber selbst bei diesem Patienten verschwanden die Beschwerden nach neun Monaten Therapie. Ein Hinweis darauf, dass auch in diesen Fällen Abwarten wahrscheinlich schlauer ist als der Versuch der Dosisreduktion. Zusammenfassend ergibt sich eine simple aber bislang so nicht dokumentierte Erkenntnis: Je höher der EFV-Spiegel um so wirksamer die Therapie, aber auch um so toxischer.

Für die NVP-Arbeit [2] aus der Paper-Schmiede von Richard Hoetelmans hat man die INCAS-Daten herangezogen. Wir erinnern uns - INCAS verglich AZT+ddI und AZT+NVP mit AZT+ddI+NVP, wobei letztere Kombination nicht überraschend am besten abschnitt. Von den 51 Patienten im Dreifacharm wurden im Mittel 13 Spiegelbestimmungen über 52 Wochen gewonnen. Schon innerhalb der ersten zwei Wochen, also in der Zeit als die Patienten nur 200 mg anstatt 400 mg einnahmen, zeigte sich, dass hohe NVP-Spiegel zur rascheren Virusclearance führten. Nach den 52 Wochen waren nur 49 % der Patienten aus dem Dreierkombinationsarm <20 Kopien/ml. Für diese Patienten war der Durchschnittswert der NVP-Spiegel (ausgenommen die ersten zwei Wochen) der beste Praediktor für den Therapieerfolg (OR 4.33, 95% CI 1.24-15.21). Mehr noch - je länger die Therapie fortgesetzt wurde, um so größer wurde die Bedeutung des NVP-Spiegels. Nahm man nur die in der 2. Hälfte des Jahres gewonnenen Werte in die Berechnung herein, erhöhte sich die odds ratio sogar auf fast 10.

Leider verzichteten die Autoren darauf, NVP-Spiegel mit Nebenwirkungen zu korrelieren und zu untersuchen, ob die ethnische Zugehörigkeit oder das Geschlecht Einfluss auf die NVP-Plasmakonzentration hatten. Beides wäre interessant gewesen vor dem Hintergrund der Daten aus der südafrikanischen FTC-Studie, in der schwere hepatotoxische Nebenwirkungen besonders bei farbigen Frauen aufgetreten waren.

In der Zusammenschau der bereits vorliegenden Daten ist man geneigt anzunehmen, dass bald allerorten auch die TDM-Bestimmung von NNRTIs Routine wird. Dies umso mehr da NNRTIs - wegen der fragileren Resistenzlage und der Möglichkeit aufgrund langer Halbwertszeiten Randombestimmungen durchführen zu können - eigentlich idealere Kandidaten sind als PIs.

[1] Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure und central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15:71-75 (Abstract)

[2] Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JMA et al. High exposure to nevirapine in plasma is associated with an improved virologic response in HIV-1-infected individuals. AIDS 2001, 15:1089-1095 (Abstract)