Vorsicht bei Experimenten mit zwei NNRTIs

Die bislang eher ungewöhnliche Kombination aus zwei verschiedenen Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) bietet - zumindest theoretisch - mehrere Vorteile: Die Möglichkeit, dass die Medikamente verschiedene Kompartimente des Körpers unterschiedlich gut erreichen, könnte zu einer verbesserten Effektivität der ART führen. Auch würde durch zwei in ihrer Toxizität unterschiedliche Medikamente die NNRTI-Gesamtdosis eventuell erhöht werden können. Dadurch könnte der Druck auf die Virusreplikation gesteigert werden, ohne vermehrte unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Kauf nehmen zu müssen. Solche Studien [1] laufen bereits - nicht untersucht waren bisher jedoch die pharmakokinetischen Interaktionen dieser beiden NNRTIs. Diese liegen jedoch nahe, da sowohl Nevirapin (NVP) als auch Efavirenz (EFV) von Enzymsystem Cytochrom P450 metabolisiert werden und dieses auch beeinflussen können. Eine multizentrische Studie [2] aus den Niederlanden, England und Belgien hat nun diese Interaktionen untersucht.

Für diese Studie waren die Patienten sehr sorgfältig ausgesucht worden. Sie durften weder Proteasehemmer nehmen noch deutlich erhöhte Leber/Nierenwerte, eine klinisch relevante Anämie oder Resorptionsstörungen haben. Die 14 ausgewerteten Patienten waren im Mittel 40 Jahre alt und hatten durchweg eine Viruslast von < 50 Plasma HIV RNA Kopien/ml. Die CD4-Zellen zu Studienbeginn lagen im Median bei 441/µl, CD4/CD8 ratio bei 0.47. Alle Patienten nahmen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studie 600 mg Efavirenz pro Tag. Die antiretrovirale Begleittherapie bestand aus 2 oder mehr Nukleosidanaloga.

Nach zwei Wochen erfolgte eine Messung der Efavirenz-Pharmakokinetik bei den Probanden über 24 Stunden, dann wurde am folgenden Tag die Medikation um 200 mg Nevirapin erweitert. Nach weiteren zwei Wochen erolgte eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich. Am 43. Tag der Studie wurden dann erneut die pharmakokinetischen Daten über 24 Stunden hinweg erhoben.

Die Ergebnisse waren eindeutig: Nevirapin senkte die Wirkstoffspiegel von Efavirenz signifikant: Bereits nach der ersten Gabe fielen die Efavirenz-Plasmakonzentrationen signifikant ab. Das galt nicht nur für die minimale Konzentration (mittlere Absenkung 36 %, p = 0.001) und die maximale Konzentration (mittlere Absenkung 17 %, p = 0.048). Auch die AUC sank, die Gesamtfläche unterhalb der Wirkstoffspiegelkurve über 24 Stunden (mittlere Absenkung 22 %, p = 0.001). Die Wirkstoffspiegel von Nevirapin blieben hingegen unverändert und unterschieden sich nicht von denen einer historischen Kontrollgruppe, die Nevirapin alleine bekommen hatte.

Die gute Nachricht ist, dass nicht nur die Viruslast bei den Patienten stabil blieb, sondern dass auch die Nierenretentions- und Leberwerte, Bilirubin, Hämoglobin, und die alkalische Phosphatase unverändert waren. Bis auf einen Patienten, der wegen Übelkeit und Unwohlsein unter Nevirapin abbrach und einem Patienten, der trotz einer neu aufgetretenen peripheren Neuropathie tapfer weiter machte, kam es zu keinen weiteren unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Dennoch zeigt sich erneut (siehe HIVNET vom 31.05.01) die Bedeutung pharmakologischer Untersuchungen bei den immer komplexer werdenden Kombinationstherapien. Die Bestimmung der Wirkstoffspiegel sollte – wenn möglich – vor allem bei den weniger etablierten Regimen fester Bestandteil der Therapieversuche sein. Für weitere Empfehlungen zu dieser (noch) sehr seltenen Kombination (zum Beispiel eventuelle EFV-Dosisanpassung) ist es den Autoren zufolge allerdings derzeit zu früh.

Literatur und Links

[1] Jordan W, Jefferson R, Yemotio F et al. Nevirapin (NVP) + Efavirenz (EFV) + Didanosine (DDI): a very simple, safe, and effective once-daily regimen [abstract TuPeB3270]. In: Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference, Durban, South Africa. 2000.

[2] Veldkamp AI, Harris M, Montaner JSG et al. The Steady-State Pharmacokinetics of Efavirenz and Nevirapin When Used in Combination in Human Immunodeficiency Virus Type 1-Infected Persons. J Inf Dis 2001, 184: 37-42. Abstract

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