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Neues zu Interaktionen zwischen Lopinavir, Ritonavir und Amprenavir
Plasmaspiegel sollten unbedingt bestimmt werden

von Thomas Sternfeld

31. Mai 2001 - Proteaseinhibitoren (PIs) werden häufig mit einem zweiten PI wie Ritonavir in virologisch subtherapeutischer Dosierung („Babydose“) kombiniert. Über eine Hemmung des PI-abbauenden Enzymsystems Cytochrom P450 in der Leber verändert Ritonavir die pharmakokinetischen Eigenschaften des gleichzeitig verabreichten PI mitunter dramatisch. Durch erhöhte Plasmaspiegel sind so Ein- oder Zweimaldosierungen bei gleichzeitiger Reduktion der Tablettenzahl möglich.

Die Auswirkungen auf die minimale (Cmin) und maximale Plasmakonzentration (Cmax), die Halbwertszeit und die gesamte über ein Dosierungsintervall dem Körper zugeführte Medikamentenmenge sind jedoch für jede Kombination unterschiedlich und nicht immer vorhersagbar.

Auch die Konzentration der Ritonavir-Babydose wird offenbar verändert. In zwei retrospektiven Untersuchungen konnte jetzt gezeigt werden, daß Amprenavir (APV) und Lopinavir (LPV) die minimalen Plasmaspiegel von Ritonavir (RTV) reduziert [1,2]. Die Plasmaspiegel von RTV lagen in der Kombination RTV/APV (100/600 mg BID) um das 3.4-fache und in der Kombination RTV/LPV (100/400mg BID) um das 2.9-fache niedriger als die Plasmaspiegel von RTV in den Kombinationen mit IDV (100/200-800 mg BID) oder RTV/SQV (100/600-1000mg BID).

Wohl wichtiger als die Reduktion der Ritonavirspiegel ist jedoch noch eine weitere „neue“ Interaktion: Die Kombination von Lopinavir mit Amprenavir kann zu einem dramatischen Abfall des APV-Plasmaspiegels führen [3]. Dieser war in einer retrospektiven Untersuchung in der Kombination APV (450-750mg BID) mit der üblichen Dosis LPV (400/100mg BID) um immerhin 49-83% niedriger als in der Kombination RTV/APV (100-200/450-600 mg BID) aus einem historischen Vergleichskollektiv. Eine zusätzliche Gabe von RTV (100 mg BID) führte nicht zu einer Anhebung des Amprenavirspiegels. Die APV/LPV-Kombination wird häufig im Rahmen einer Salvagetherapie eingesetzt. Aufgrund dieser Resultate erscheint es fraglich, ob die APV-Konzentration in einer solchen Situation noch ausreicht, um bereits durch Vortherapien veränderte Virusstämme erfolgreich zu hemmen.

Bei den dargestellten Arbeiten handelt es sich allerdings um retrospektive Arbeiten, die durch prospektive Untersuchungen noch bestätigt werden müssen. Sie sollten aber den Kliniker aufhorchen lassen und bei Einleitung einer derartigen Kombinationstherapie immer zur Bestimmung der PI-Plasmaspiegel führen. Entscheidend ist hierbei, daß die Untersuchung nicht erst dann erfolgt, wenn die Therapie bereits versagt hat und die Plasmaspiegeluntersuchung nur noch die Ursache des Scheiterns dokumentiert. Eine Untersuchung bereits nach Einleitung der neuen Therapie kann frühzeitig zu einer Dosisanpassung oder Modifikation der Therapie führen und so die Chancen einer erfolgreichen Behandlung erhöhen.

Literatur:

[1] Poirier JM, Meynard JL, Guiard-Schmid JB, et al. Unexpected drug-drug interaction between amprenavir and ritonavir. Program and abstracts of the 2^nd International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 2-4, 2001; Nordwijk, the Netherlands. Abstract 1.6.

[2] Poirier JM, Meynard JL, Guiard-Schmid JB, et al. Lopinavir and ritonavir trough plasma concentrations in HIV-experienced patients treated with kaletra. Program and abstracts of the 2^nd International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 2-4, 2001; Nordwijk, the Netherlands. Abstract 1.7.

[3] Peytavin G, Lamotte C, Duval X, et al. Amprenavir (APV) plasma concentrations are dramatically decreased by the association with ABT378/r in HIV-infected patients. Program and abstracts of the 2^nd International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 2-4, 2001; Nordwijk, the Netherlands. Abstract 1.14.