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„IQ-Test“ für Medikamente
Der Inhibitory Quotient – ein neues Maß für die Potenz antiretroviraler Medikamente oder nur theoretische Spielerei?

von Thomas Sternfeld

20. April 2001 - Die antiretrovirale Potenz eines Medikamentes hängt von zwei Faktoren ab: der Empfindlichkeit des Virus für die Substanz und die Höhe der erzielten Medikamentenkonzentration am Wirkort. Auf dem zweiten International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy vom 2.-4. April 2001 in Nordwijk/Holland wurde dieser Thematik eigens eine ganze Sitzung unter dem Titel „Inhibitory Quotients (IQs)“ gewidmet.

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist auch bei einer mutierten Viruspopulation erhalten. Dies bedeutet, daß auch „resistent“ gewordene HI-Viren an der Replikation gehindert werden können, wenn die Medikamentendosis nur hoch genug ist. Dieser Zusammenhang wird durch den so genannten „Inhibitory Quotient“ (IQ) beschrieben. Er ist definiert als das Verhältnis vom niedrigsten Medikamentenspiegel (Talspiegel) im Plasma während eines Dosierungsintervalles zu der so genannten IC50 - jener Konzentration in vitro, bei der die Virusreplikation um 50 % gehemmt wird.

Liegt der Talspiegel weit über der benötigten Hemmkonzentration, so ist mit einer guten Wirksamkeit des Medikamentes zu rechnen. Eine besondere Bedeutung hat dieser Zusammenhang bei Kombinationen von mehreren Proteaseinhibitoren (PIs). Durch die Kombination von PIs mit Ritonavir ist es möglich, die PI-Plasmaspiegel anzuheben und einer veränderten Viruspopulation im Patienten anzupassen. Für diese geboosterten PI-Kombinationen existieren nur wenige klinische Vergleichsstudien. Aus diesem Grund wird der berechnete IQ von der Pharmaindustrie zur Zeit benutzt, um die Potenz der HIV-Medikamente zu vergleichen. Da die IQs aber auf der Basis unterschiedlicher Annahmen berechnet werden, ergibt sich je nach Berechnungsweise ein völlig unterschiedliches Bild mit dem Ergebnis, daß jeder Hersteller sein Präparat als überlegen anpreisen kann.

Entscheidend für die Berechnung des IQ sind 3 Faktoren:

- der Virusstamm der für die Bestimmung der IC50 oder IC95 verwendet wird

- die Berücksichtigung des Einflusses der Proteinbindung des Medikamentes

- die Messung des Medikamenten-Talspiegels

Die Empfindlichkeit für ein Medikament kann sich durch Mutationen dramatisch verändern. So steigt die IC50 für Nevirapine schon durch eine bestimmte Mutation um mehr als das Zweihundertfache an. In gleicher Weise verkleinert sich der IQ. Bei Medikamenten mit einer geringen genetischen Barriere, bei denen schon einzelne Mutationen zu einem dramatischen Wirkungsverlust führen, kann man deshalb zu sehr unterschiedlichen IQs gelangen - je nachdem ob man den Wildtyp oder eine mutierte Virusvariante untersucht [1].

Viele HIV-Medikamente liegen im Plasma überwiegend an Proteine gebunden vor. Nur der freie ungebundene Teil ist aber für die Wirkung verantwortlich. Im Labor kann aus technischen Gründen die Serumzusammensetzung des Patienten nicht simuliert werden. Aus diesem Grund ist es notwendig, die in vitro ermittelte IC50-Konzentration des Medikamentes jeweils um zu erwartende Proteinbindung im Blut zu korrigieren [2]. Die IC5 im Blut kann also deutlich höher als die IC50 in vitro sein, da im Blut ein größerer Teil der Substanz gebunden wird. Die Proteinzusammensetzung der Assays, wie auch die Korrektur für die Proteinbindung differieren erheblich und führen zu unterschiedlichen IQs.

Eine weitere Einflußgröße ist der Zeitpunkt der Messung des Talspiegels des Medikamentes im Patienten. Offenbar gibt es deutliche tageszeitbedingte Schwankungen - so können sich morgendliche und abendliche Plasmaspiegel deutlich unterscheiden [2].

Eine Standardisierung der IQ-Bestimmung erscheint somit dringend erforderlich. Ein Vergleich der HIV-Medikamente auf der Basis der IQs ist bis dahin nur mit großer Vorsicht zu interpretieren.

Das Konzept des Inhibitory Quotient ist aber für zukünftige Studien vorbehandelter Patienten von großem Interesse. Daß es sich bei den IQs nicht nur um eine  theoretische Überlegung handelt, konnte von der Arbeitsgruppe um Dale Kempf bereits in zwei klinischen Studien gezeigt werden. Kempf und Mitarbeiter untersuchten die Wirksamkeit von zwei Proteaseinhibitoren (Indinavir, Lopinavir) mit unterschiedlichem Grad der Proteinbindung an PI-vorbehandelten Patienten. In beiden Studien korrelierte der individuelIe Inhibitory Quotient signifikant mit dem virologischen Ansprechen [3].         

[1] Wensing AMJ, La Porte CJL, Burger DM., Boucher CAB. Inhibitory Quotient (IQ) as predictor of virologic potency: prediction of IQ requires knowledge about quasispecies distribution. Program and abstracts of the 2^nd International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 2-4, 2001; Nordwijk, the Netherlands. Abstract 7.1

[2] La Porte CJL, Wensing AMJ, Boucher CAB, Burger DM. Defining Inhibitory Quotient (IQ) in antiretroviral therapy: The pharmacological point of view. Program and abstracts of the 2^nd International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 2-4, 2001; Nordwijk, the Netherlands. Abstract 7.2

[3] Kempf D, Hsu A, Isaacson J, Jiang P, Brun S, Renz C, Granneman GR, Sun E. Evaluation of the Inhibitory Quotient as a Pharmacodynamic Predictor of the Virologic Response to Protease Inhibitor Therapy. Program and abstracts of the 2^nd International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 2-4, 2001; Nordwijk, the Netherlands. Abstract 7.3