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Neue Hinweise für genetische Faktoren bei der HIV-Erkrankung

Köln, 14. Januar - Aus der Arbeitsgruppe von Steve O'Brien und Mary Carrington (NCI, Frederick) erschien in der Zeitschrift Science vom 4. Dezember 1998 ein Beitrag, der ein weiteres Gen bzw. einen genetischen Polymorphismus identifiziert, der einen Einfluß auf den individuellen Verlauf der HIV-Erkrankung hat. [1] Basierend auf einer genetischen und statistischen Analyse von insgesamt 5 Kohorten HIV-infizierter Patienten konnten sie zeigen, daß ein bestimmtes Allel der regulatorischen Region von CCR5, genannt CCR5P1, mit einer rascheren Progression der HIV-Erkrankung, insbesondere in den ersten Jahren nach der Infektion, assoziiert ist. Regulatorische Regionen oder auch Promotoren sind Nukleotidbereiche außerhalb eines proteinkodierenden Gens, welche für die Regulation der Genexpression wesentlich sind.

Unter Anwendung verschiedener molekularbiologischer Methoden (denaturierende HPLC und ssCP) wurden vier häufige (CCR5P1-4) und sechs seltene (CCR5P5-10) Allele im Bereich der regulatorischen Region von CCR5 entdeckt.

Interessanterweise zeigte sich eine Kopplung" von CCR5P1 und der 32bp-Deletion des CCR5 bzw. der CCR2-V64I Punktmutation, welche ihrerseits beide mit einem günstigeren Verlauf der HIV-Infektion assoziiert wurden.

Ebenfalls untersucht wurde die Häufigkeitsverteilung der verschiedenen CCR5 Promoter-Allele bei HIV-nichtinfizierten und HIV-infizierten Personen und auch in Gruppen von exponierten, aber nichtinfizierten Personen, ohne daß sich signifikante Unterschiede zeigten.

Der Einfluß der CCR5 Promoter Allele auf das Fortschreiten der HIV-Infektion wurde in Kohorten von Serokonvertern (insgesamt 862 Patienten) untersucht, also an HIV-infizierten Personen, bei denen der genaue Zeitpunkt der Infektion bekannt ist. Als Endpunkte wurden analysiert: CD4 < 200/ml, AIDS gemäß der CDC Definition 1993, AIDS gemäß der CDC Definition 1987 und Tod.

Als Ergebnis der Analyse zeigte sich, daß Individuen, welche homozygot für CCR5 Promoter Allel 1 waren, eine raschere Progression gemessen an der AIDS-Definition 1993 oder 1987 hatten und zwar unabhängig davon, ob es sich um Hämophile oder um homosexuell infizierte Patienten handelte.

Der Effekt von CCR5P1 war besonders ausgeprägt in den ersten Jahren nach Serokonversion und nicht mehr signifikant nach mehr als 5 Jahren (hinsichtlich der verschiedenen Definitionen von 'AIDS' als Endpunkt).

Kommentar:
Chemokinrezeptoren, insbesondere CCR5 und CXCR4, sind seit 1996 als notwendige Corezeptoren für den Eintritt von HIV in seine CD4-positive Zielzelle bekannt. CCR5 ist dabei der prädominante Corezeptor für monozytotrope (M-) trope HIV-Isolate und CXCR4 stellt den hauptsächlich genutzten Corezeptor T-zell (T-) troper Isolate dar. Die Bedeutung von Chemokinrezeptoren wird insbesondere dadurch deutlich, daß mittlerweile eine Reihe von genetischen Polymorphismen identifiziert wurden, die Chemokine, ihre Rezeptoren oder Promotoren betreffen, und die in großen Kohortenanalysen einen Einfluß auf den Verlauf der HIV-Erkrankung hatten. Neben den in dieser Publikation beschriebenen Variationen des CCR5 Promoters sind genetische Polymorphismen des CCR5-Gens (u.a. eine Deletion von 32 Basenpaaren), eine Punktmutation des CCR2 (V64I) und des SDF-1 Promoters bekannt. Alle diese genetischen Polymorphismen sind als protektiv" bekannt und somit mit einem günstigen Verlauf der HIV-Erkrankung assoziiert. Die verschiedenen Allele des CCR5 Promoters, insbesondere das homozygote Vorliegen von CCR5P1, ist hingegen mit einer rascheren Progression der Erkrankung assoziiert. Die Analyse wird sehr komplex, wenn nun die Frage gestellt wird, inwieweit sich derartige Polymorphismen gegenseitig beeinflussen.

Auch auf diese Frage wird in der vorliegenden Publikation eingegangen. So kann das gleichzeitige Vorliegen von CCR2B-V64I, das heterozgote Vorhandensein der 32bp-Deletion des CCR5 oder der Mutation im SDF-1-Promoter den Effekt von CCR5P1 antagonisieren, und derartige Individuen zeigen hinsichtlich ihres Krankheitsverlaufes einen günstigeren Verlauf als Individuen mit den CCR5-Promoter-Allelen 2-4. Nicht untersucht, aber Gegenstand der Spekulation ist in der vorliegenden Publikation der Mechanismus, warum verschiedene Promotorallele mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen assoziiert sind. Denkbar ist, daß die verschiedenen Promotorallele mit einer unterschiedlichen konstitutionellen Expression von CCR5 assoziiert sind. Die Expression von CCR5 korreliert mit der Infizierbarkeit von T-Zellen mit monozytotropen HIV-Isolaten. Vorläufige Untersuchungen an peripheren Lymphozyten von Personen mit unterschiedlichen CCR5 Promotorallelen zeigten jedoch offensichtlich keinen Unterschied hinsichtlich der CCR5 Expression, so daß die Frage nach dem Mechanismus weiter offenbleiben muß.

Zusammenfassend haben nach den Daten der O'Brien Gruppe 39.1% aller Kaukasier und 31.5% aller Afroamerikaner protektive Genpolymorphismen", hingegen 12.7% aller Kaukasier und 6.7% aller Afroamerikaner krankheitsakzelerierende Gene". Die Daten hinsichtlich genetisch determinierter Faktoren, die einen Einfluß auf die HIV-Infektion haben, mehren sich. Da die meisten der untersuchten Kohorten zu Zeiten entstanden sind, als Patienten entweder gar nicht, spät im Verlauf der Erkrankung oder nur mit Nukleosidanaloga behandelt werden konnten, wird der Einfluß antiretroviraler Therapien in derartigen Analysen meist vernachlässigt. Eine wesentliche Frage, die hoffentlich in der Zukunft beantwortet werden wird, ist, ob die Kenntniss dieser genetischen Faktoren dazu beitragen kann zu verstehen, warum Patienten unterschiedlich auf antiretrovirale Kombinationstherapien ansprechen bzw. ob je nach individuellem Risikoprofil" unterschiedliche therapeutische Strategien angezeigt sind.

Weiterführende Literatur