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T20-Peptid

Köln, 9. Dezember 1998 - In der Novemberausgabe von Nature Medicine wird erstmals über eine Therapiestudie (Phase I/II open-label) mit T20 bei HIV-infizierten Patienten berichtet. T20 ist ein synthetisches Peptid, welches an eine Region der transmembranen Untereinheit gp41 des HIV-Hüllproteins gp160 bindet. In vitro blockiert T20 die Fusion von Virus- und Zellmembran der Zielzelle und verhindert so den Viruseintritt.

In der jetzt veröffentlichten Studie erhielten 16 HIV-infizierte Patienten dieses Peptid in vier verschiedenen Dosierungen (3, 10, 30 und 100mg zweimal täglich) intravenös über 14 Tage. 7 Patienten waren ART-naiv, die übrigen hatten zuvor eine antiretrovirale Therapie (danach im Mittel 33 Tage Therapiepause) erhalten. Die medianen Ausgangswerte hinsichtlich der HIV RNA betrugen 58884 Kopien/ml und 212/ml CD4+ T-Zellen. Dosisabhängig, d.h. vor allem bei Patienten, die die höheren Dosierungen enthielten, zeigte sich ein Abfall der HIV-RNA. Alle vier Patienten mit der Höchstdosis T20 (100mg BID) zeigten einen Abfall der Plasma HIV RNA auf < 500 Kopien/ml (bDNA Assay), was einem medianen Abfall von 1.96 log10 entsprach.

An Nebenwirkungen waren gelegentlich leichte Temperaturerhöhungen und Kopfschmerzen zu verzeichnen. Die Halbwertszeit von T20 wurde mit 1.83 Stunden bestimmt sowie Steady-State Spiegel von 1.02 mg/ml gemessen, was ca 600 x höher ist wie die in vitro bestimmte IC50 zur Hemmung des Viruseintritts. Der Wiederanstieg der HIV-RNA zu Werten im Bereich der Ausgangswertes wurde ca. 1 Woche nach Ende der Studie beobachtet.

Kommentar
Die aktuelle antiretrovirale Therapie basiert auf der medikamentösen Inhibition zweier viraler Enzyme, der reversen Transkriptase und der Protease. Trotz Erfolge der aktuellen Kombinationstherapien kann eine effiziente Suppression der Virusreplikation häufig wegen Unverträglichkeit der Medikamente oder Therapieversagen infolge Resistenzentwicklung nicht aufrechterhalten werden. Das Interesse an der Neuentwicklung therapeutischer Strategien, die gegen andere virale Strukturen gerichtet sind, ist daher groß.

Diese Studie zeigt erstmals, daß die Hemmung der gp41-vermittelten Fusion der Virusmembran mit der Zellmembran der Zielzelle nicht nur in vitro, sondern auch in vivo mit T20 möglich ist und ist somit primär als "proof of principle" Studie zu verstehen.

Das HIV-Hüllprotein besteht aus zwei Untereinheiten: gp120 an der Oberfläche und der Transmembrananteil gp41. Gp120 bindet beim Kontakt Virus-Wirtszelle primär an CD4, wodurch konformationelle Veränderungen im gp120 induziert werden, die die Bindung an den Chemokin-Corezeptor ermöglichen. Die Verschmelzung der Virus- mit der Wirtszellhülle erfolgt danach, wobei gp41 eine zentrale Rolle spielt. Dabei unterzieht sich auch gp41 einer Konformationsänderung und wurde deshalb auch schon mit einer "Schnappfeder" verglichen. Nach Aufdeckung der für diesen Prozeß wichtigen Aminosäurensequenzen wurden synthetische Peptide konstruiert, die an gp41 in diesen Bereichen binden und dadurch die konformationelle Veränderung von gp41 hemmen. Ein derartiges Peptid, bestehend aus 36 Aminosäuren, ist T20. Die Reduktion der Plasma HIV-RNA um nahezu 2 log10 in dieser Studie ist vergleichbar mit dem, was sonst mit Inhibitoren der reversen Transkriptase erreicht werden kann. Allerdings konnte unter Anwendung einer hochsensitiven RT-PCR (Nachweisgrenze 40 Kopien/ml) bei jedem Patienten noch HIV-RNA nachgewiesen werden. Zu bedenken ist jedoch, daß ein Abfall unter diese Nachweisgrenze auch bei anderen Inhibitoren der HIV Replikation häufig erst mehreren Wochen beobachtet werden kann.

Einige Probleme zeichnen sich jedoch bereits jetzt hinsichtlich einer breiteren Verwendung von T20 als HIV-Therapeutikum ab: T20 muß parenteral verabreicht werden; statt intravenöser Gabe könnte jedoch ein subkutanes Pumpsystem Verwendung finden, wie es Diabetiker für Insulin kennen. Nebenwirkungen in dieser Kurzzeitstudie waren nur milde ausgeprägt, was jedoch das Auftreten anderer, gravierender Nebenwirkungen bei Langzeitgabe nicht außschließt. In vitro Studien zeigten, daß nur eine oder zwei Mutationen in der Targetsequenz von gp41 ausreichend sind, um eine in vitro Resistenz gegenüber T20 zu induzieren.

Trotzdem ist der Ansatz, eine andere Zielstruktur als die reverse Transkriptase oder Protease zu wählen, ermutigend und größere Studien werden zeigen, wie sich eine derartige Strategie als Langzeittherapie und/oder in der Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten bewährt.

Literatur
1. Kilby JM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med 1998; 4:1302-7.
Abstract

2. Chan DC, et al. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Cell 1997; 89:263-73.
Abstract

3. Rimsky LT, et al. Determinants of human immunodeficiency virus type 1 resistance to gp41-derived inhibitory peptides. J Virol 1998; 72:986-93.
Abstract