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Efavirenz (Sustiva®)

Frankfurt, 22. September - Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Ende letzter Woche Efavirenz zugelassen. Efavirenz (Kürzel: EFV) ist das erste zugelassene anti-HIV-Medikament, das nur einmal täglich eingenommen werden muß. Die Kombination Efavirenz + AZT/3TC (Combivir®) ist zudem die erste Kombination mit adäquater anti-HIV-Wirkung für Patienten, die keine Protease-Inhibitoren einnehmen können.

Die Einführung von Efavirenz könnte die Modalitäten der HIV-Therapie deutlich verändern.

Profil

Handelsname, Zubereitung: Sustiva. Kapseln 200 mg, 100 mg und 50 mg.

Pharmakokinetik: Maximale Plasmakonzentration nach etwa 5 Stunden. Keine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Ausnahme: sehr fettreiche Mahlzeiten, die die Resorption um durchschnittlich 50% erhöhen). Plasmaeiweißbindung von > 99%. Die Konzentration im Liquor ist etwa dreimal so hoch wie die nicht-proteingebundene freie Efavirenz-Konzentration im Plasma. Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden. Ausscheidung zu 14 bis 34% im Urin in Form von Metaboliten, zu 16 bis 61% im Stuhl als unveränderte Substanz.

Dosierung: Einmal pro Tag 600 mg, am besten vor dem Schlafengehen. Bei ZNS-Nebenwirkungen (siehe unten) kann die Tagesdosis auf eine Morgen- und eine Abendgabe (2 x 300 mg) aufgeteilt werden.

Efavirenz kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nur von der Gabe zu fettreichen Mahlzeiten wird abgeraten, weil die Resorption von Efavirenz dadurch deutlich erhöht wird.

Efavirenz darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten verabreicht werden. Bei vorbehandelten Patienten, bei denen die Therapie nicht mehr effektiv ist, darf Efavirenz dieser Kombination nicht als einziges neues Medikament hinzugefügt werden; immer muß in diesem Fall mindestens eine Substanz der vorherigen Kombination durch ein neues Medikament ersetzt werden, das der Patient zuvor möglichst noch nicht erhalten hat.

Dosierung bei Kindern:

Gewicht in kg	Dosierung pro Tag
10 bis <15	200 mg
15 bis <20	250 mg
20 bis < 25	300 mg
25 bis < 32.5	350 mg
32.5 bis < 40	400 mg
> 40	600 mg

Kontraindikationen: Weil lebensgefährliche Komplikationen auftreten können (Arrhythmien, lang andauernde Sedierung, Atemdepression), darf Efavirenz nicht zusammen mit den folgenden Substanzen verabreicht werden:

• Astemizol (Hismanal®)
• Cisaprid (Alimix®, Propulsin®)
• Midazolam (Dormicum®)
• Triazolam (Halcion®)
• Ergotamin-Derivaten (z. B. Agit Depot®, Angionorm®, Cafergot®, DHE-Puren®, DHE-Ratiofarm®, Dihydroergotamin®, Ergont®, und andere; siehe Abschnitt 61 der Roten Liste 1998)

In Versuchen mit Affen wurden Mißbildungen des Fetus beobachtet. Solange keine gegenteiligen Ergebnisse aus kontrollierten Studien vorliegen, sollte Efavirenz daher nicht bei schwangeren Frauen eingesetzt werden. Vor dem Beginn einer EVF-Behandlung ist immer eine bestehende Schwangerschaft auszuschließen. Während der Behandlung muß bei Frauen im gebährfähigen Alter eine effiziente Empfängnisverhütung durchgeführt werden.

Vorsicht bei Leberfunktionsstörungen, weil keine klinischen Daten zum Einsatz von Efavirenz in diesen Situationen vorliegt. Die Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde zwar ebenfalls nicht geprüft, doch wird angenommen, daß der Einfluß einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz minimal ist, weil nur weniger als 1% der Substanz unverändert im Urin ausgeschieden wird.

Wechselwirkungen: Efavirenz wird über das Cytochrom P450-System metabolisiert, ist gleichzeitig aber auch ein Induktor dieses Enzymsystems. Mit folgenden Wechselwirkungen ist zu rechnen:

• EFV erhöht die AUC von Nelfinavir um 20%. Keine Dosisanpassung notwendig.
• EFV senkt die AUC von Indinavir um 35%; die Indinavirdosis muß daher in der Kombination mit EFV auf 3x1000 mg erhöht werden.
• Die AUC von Efavirenz und Ritonavir sind um etwa 20% erhöht, wenn beide Substanzen gleichzeitig verabreicht werden. Diese Kombination kann vermehrt ZNS-Nebenwirkungen hervorrufen. Zudem sollten die Leberenzyme engmaschig kontrolliert werden. Solange Ritonavir nur als Sirup vorliegt (siehe unseren Bericht vom 25. August), werden die meisten Behandler aber ohnehin auf andere Protease-Inhibitoren ausweichen.
• EFV senkt die AUC von Saquinavir um 62%: Saquinavir sollte deshalb nicht mit Efavirenz kombiniert werden.
• EFV senkt die AUC von Amprenavir um 36%; Dosisanpassung bislang nicht definiert.
• EFV senkt die AUC von Clarithromycin um 39%, hat aber keine Interaktionen mit Azithromycin. Damit scheint bei Patienten, die EFV erhalten, Azithromycin das Mittel der Wahl zur Prophylaxe der MAI-Infektion zu sein.
• Rifampicin in der Dosierung von 600 mg/Tag senkt die AUC von EFV (um 26% in HIV-negativen Versuchspersonen). In der amerikanischen Produktbeschreibung wird empfohlen, die EFV-Dosis nicht zu erhöhen, "die klinische Bedeutung der reduzierten EFV-Spiegel sei jedoch nicht bekannt." Da reduzierte Wirkspiegel eines antiretroviralen Medikamentes im schlechtesten Fall zu einer unzureichenden antiretroviralen Wirkung und somit zur Ausbildung von resistenten HIV-Stämmen führen können, sollte vor Beginn einer Behandlung mit EFV und Rifampicin immer der Rat eines Spezialisten eingeholt werden.
• Rifabutin wurde bislang nicht zusammen mit EFV geprüft, doch wird mit Wechselwirkungen gerechnet.

• EFV und AZT oder 3TC oder anderen Nukleosid-Analoga-Inhibitoren der reversen Transkriptase (RTI)
• EFV und Fluconazol

Nebenwirkungen: Die häufigsten Nebenwirkungen sind ZNS-Symptome und Exantheme. Seitens des ZNS wurden am häufigsten Schwindel, Benommenheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Schlaflosigkeit und bewegte Träume beschrieben. Diese Phänomene treten bei etwa der Hälfte der Patienten vor allem an den ersten beiden Behandlungstagen auf, lassen meist aber im Laufe von Tagen und Wochen auch trotz Therapiefortführung nach. Um die subjektive Beeinträchtigung durch diese Manifestationen so gering wie möglich zu halten, wird Efavirenz vorzugsweise zum Schlafengehen verabreicht. Die Patienten sollten zudem angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome keine potentiell gefährlichen Verrichtungen auszuführen (Autofahren etc.).

In den Studien brachen etwa 3% der Patienten die Behandlung wegen der zentralnervösen Nebenwirkungen ab.

Wahnideen und inadäquate Verhaltsmuster sind eine seltenere Nebenwirkung, können jedoch vor allem bei Patienten mit einer psychiatrischen Anamnese oder Drogenabusus auftreten. In diesen Situationen sollte, zumal wenn der Behandler wenig Erfahrung mit der neuen Substanz hat, das weitere Prozedere unverzüglich mit einem Spezialisten diskutiert werden, weil Efavirenz mitunter abgesetzt werden muß. Das gleiche gilt für Patienten mit akuten Depression und/oder suizidalen Ideen oder nach Suizidversuchen.

Ein Exanthem trat in den bisherigen Studien bei 27% der Patienten auf, doch sind schwere Verlaufsformen (Bläschenbildung, Hautablösung, Ulzerationen) mit unter 1% selten. Von den ersten 2000 behandelten Patienten entwickelte ein Patient ein Erythema multiforme und ein weiterer Patient ein Stevens-Johnson-Syndrom.

Das Exanthem trat im Median um den 11 Behandlungstag auf und dauerte durchschnittlich 14 Tage. Efavirenz sollte abgesetzt werden, wenn ein schweres Exanthem mit Bläschenbildung, Hautablösung, Beteiligung der Schleimhäute oder Fieber auftritt. Geeignete Antihistaminika und/oder Steroide können die Symptome erträglicher machen und deren Rückbildung beschleunigen.

In den Studien brachen etwa 2% der Patienten die Behandlung wegen schwerer Exantheme ab.

Bei Kindern scheinen schwerere Verlaufsformen des Exanthems häufiger zu sein (bis 6%). Eventuell kommt eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika in Frage.

Anstiege der Leberenzyme über das 5fache des oberen Normwertes wurden bei bis zu 13% der Patienten mit Hepatitis B und C beobachtet. Bei persistierend erhöhten Werten sollte der Rat eines Spezialisten hinzugezogen werden.

Ferner sind möglich: Cholesterinämie und Triglizeridämie.