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Hydroxyurea: Schimäre oder Realität?

Frankfurt, 19. Februar - Hydroxyurea (HU) ist ein Medikament aus der Tumortherapie. Es wird bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie, bei der Polycythaemia vera und bei der essentiellen Thrombozythämie eingesetzt. HU hemmt die Zellteilung, indem es den Nachschub von Bausteinen für die DNS-Synthese blockiert. Ohne diese Bausteine können Chromosomen nicht kopiert und die Zellteilung nicht zu Ende geführt werden. Durch die Leerung des zellulären Pools von Desoxynukleotid-Triphosphaten hemmt HU Wachstum und Teilung der Zellen, ohne sie zu töten.

HU wirkt über eine kompetitive Bindung an das Enzym Ribonukleotid-Reduktase. Aufgabe dieses Enzyms ist es, die Bausteine für die DNS-Synthese, die sogenannten Desoxynukleotide, aus den chemisch nahezu identischen RNS-Bausteinen (den Ribonukleotiden) zu erstellen.

Die Inhibitoren der reversen Transkriptase sind von ihrer chemischen Struktur sogenannte "falsche Bausteine". Wenn die reverse Transkriptase (RT) beim Übersetzen des RNS-Strangs in eine DNS-Kopie statt der Standard-Bausteine einen falschen (Medikamenten-) Baustein einsetzt, bricht die Synthese der Kette ab, weil der falsche Baustein keinen "Schlußhaken" für das Anhängen weiterer Bausteine hat. Nun hat aber die RT eine viel höhere Affinität zu den normalen als zu den "falschen" Bausteinen. Um möglichst viele RT-Moleküle zu blockieren, müßte man idealerweise für sehr hohe Medikamentenkonzentrationen in der Zelle sorgen (Toxizität, Nebenwirkungen..) . Oder aber man senkt die Konzentration der normalen Bausteine, und die Wahrscheinlichkeit, daß die falschen (Medikamenten-) Bausteine die RT blockieren, steigt. An dieser Stelle setzt nun HU ein, das den zellulären Pool der Desoxyribonukleotid-Triphosphate leert. HU und RT-Inhibitoren wirken daher synergistisch.

Nicht alle Desoxyribonukleotide werden durch HU gleichmaßen reduziert. Am stärksten betroffen ist Desoxyadenosintriphosphat (dATP). Daraus folgt, daß unter den Inhibitoren der reversen Transkriptase die Analoga des Desoxyadenosins die beste synergistische Wirkung mit HU haben. Aus diesem Grund wurden in den meisten klinischen Studien HU und DDI kombiniert. DDI wird in den Zellen zu ddATP metabolisiert.

Der interessanteste Beitrag zu diesem Thema auf dem Chicago-Kongreß war Abstract 656. 144 Patienten, die entweder therapienaiv waren oder weniger als 6 Monate lang mit DDI vortherapiert waren (mittlere CD4-Zahl: 367; mittlerer Virusload: 4.53 log), erhielten entweder DDI+D4T oder DDI+D4T+HU, letzteres in einer Dosierung von zweimal täglich 500 mg. 12 Wochen nach Behandlungsbeginn hatten 39 von 72 Patienten (54%) einen Virusload unter 200 Kopien/ml in der HU-Gruppe und 14 von 72 Patienten (19%) in der Plazebogruppe. Der Prozentsatz der Patienten mit weniger als 20 Kopien/ml betrug 19% in der HU-Gruppe und 8% in der Plazebogruppe.

Der Anstieg der CD4-Zahlen war in der HU-Gruppe hingegen NIEDRIGER als in der der Plazebogruppe. Der Grund ist die Lymphopenie, die durch HU induziert wird.

Parästhesien, Abgeschlagenheit, Neutropenie und Thrombozytopenie traten in der HU-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Plazebo-Gruppe.

Der Stellenwert von HU in der HIV-Therapie ist nach wie vor ungeklärt. HU wird von einigen Behandlern bei Patienten mit relativ hohen CD4-Werten zusammen mit zwei RT-Inhibitoren kombiniert unter der Vorstellung, damit die Protease-Inhibitoren für später in Reserve zu halten.

Siehe nachstehend einige Kongreßabstracts und, weiter unten, eine kurze Literaturliste inkl. Abstracts.

Abstract 653
Open Label Combination Therapy with Stavudine, Didanosine, and Hydroxyurea in Nucleoside Experienced HIV-1 Infected Patients

Abstract 655
Consistent, Sustained HIV Suppression without Rebound by Hydroxyurea, ddI and a Protease Inhibitor Prevents Loss of Immunologic Functions

Abstract 656
ddI + d4T +/- Hydroxyurea for HIV-1 infection

Weiterführende Literatur