Neue Substanzen auf der CROI - ein Überblick

von Christian Hoffmann

Ein Schwerpunkt der diesjährigen Konferenz lag wie schon in den Jahren zuvor auf neuen antiretroviralen Substanzen. Auf zahllosen Postern und in mehreren Vorträgen wurden die neuesten Erkenntnisse vor allem zu den Entry-Inhibitoren veröffentlicht. Bei den schon im letzten Jahr intensiv diskutierten CCR5-Antagonisten, Attachment- und Fusionsinhibitoren tauchten zahlreiche neue Substanzen auf - einige noch im letzten Jahr in Seattle vorgestellte Präparate, insbesondere die CXCR4-Inhibitoren wurden offenbar wieder verworfen. Erste Mechanismen der Resistenzbildung bei Entry-Inhibitoren wurden deutlich. Sie zeigen, dass auch bei diesen Medikamenten die Resistenzbildung ein wesentliches Problem sein wird. Dennoch ist das Feld der Entry-Inhibitoren das derzeit am meisten beachtete Gebiet der HIV-Medizin. Für viele Beobachter scheint es inzwischen möglich, dass diese Substanzklasse die antiretrovirale Therapie schon in naher Zukunft vollkommen verändern wird.

Integrase-Hemmer oder Substanzen, die mit RNA interferieren (und denen gleich ein ganzes Symposium eingeräumt wurde - hivnet wird noch genauer berichten) werden hingegen den Weg in die Klinik in den nächsten Jahren sicher noch nicht schaffen. Auch bei den neu vorgestellten CD4-Antikörpern und bei einer erstmalig vorgestellten Substanz namens PA-457, die das Budding (die Reifung) von HIV verhindern soll, stellt sich insbesondere die Frage nach den Nebenwirkungen. Kann man den Genen ohne Komplikationen dazwischen funken oder CD4-Moleküle binden, ohne das Immunsystem zu stören? Es bleiben da doch Zweifel.

Bei der Entwicklung neuer Proteasehemmer, NRTIs oder NNRTIs ist weiterhin ein deutlicher Trend zu beobachten - die Forschung konzentriert sich mehr und mehr auf resistente Viren. Die Wirksamkeit bei therapienaiven Patienten scheint in diesen Substanzklassen derzeit kaum verbessert werden zu können. Kurz vor der Einführung in die Klinik bzw. vor der Zulassung stehen mit Fos-Amprenavir und Atazanavir gleich zwei neue Proteasehemmer. Mit Tipranavir und TMC 114 warten noch zwei neue, vielversprechende Proteasehemmer in der Pipeline, die erstaunliche Wirkung bei multiresistenten Viren haben. Bei den NRTIs und NNRTIs gab es u.a. klinische Daten zu FTC, einer ganz neuen Substanz namens Racivir und zu DAPD (Amdoxovir).

Fusionsinhibitoren

Unter T-20 scheinen bakterielle Pneumonien signifikant häufiger zu sein, wie eine Analyse der TORO-Studien ergab (Abstract # 568). Die lokalen Entzündungen an der Einstichstellen bleiben allerdings wohl zunächst die wesentliche Nebenwirkung von T-20. Ein Poster beschäftigte sich mehr mit der Pathogenese dieser granulomatösen Hautreaktion bei T-20 (Abstract # 714). Antikörper gegen gp41, die mit T-20 kreuzreagieren könnten, scheinen die Effektivität von T-20 nicht zu reduzieren (Abstract # 558). Zur Resistenzbildung bei T-20 wird langsam mehr bekannt. Eine Punktmutation in einer bestimmten Region des gp41-Gens genügt, um die Empfindlichkeit um das 200-fache herabzusetzen, betonte Eric Hunter in einem Plenarvortrag. Möglicherweise sind diese Viren aber weniger fit, so Hunter. Aus den TORO-Studien wurden dazu sehr detaillierte Analysen der T-20-Resistenz vorgestellt (Abstract # 141). Es gibt übrigens ein Leben nach T-20: Zur Nachfolgesubstanz T-1249 gab es klinische Daten bei Patienten, bei denen T-20 versagt hatte bzw. wo es bereits zu T-20-Resistenzen gekommen war (Abstract # 14LB). Insgesamt 50 Patienten erhielten zu ihrer nicht geänderten ART für 10 Tage zusätzlich T-1249 statt T-20. Die Interimsanalyse nach 25 Patienten wurde vorgestellt - die Viruslast sank im Median um 1.12 Logstufen. Immerhin 63 % bzw. 79 % erreichten einen Abfall von mehr als 1.0 bzw. 0.5 Logstufen unter T-1249.

Andere Entry-Inhibitoren

Der Entry-Inhibitor TNX-355 (früher Hu5A8), ein humaner CD4-Antikörper, der sich in Tierversuchen und Zellkulturen als wirksam gegen HIV- und SIV-Isolate erwiesen hat, ist ein neuer Ansatz (Abstract # 13). In einer ersten Studie erhielten 6 HIV-Patienten mit stabiler Viruslast intravenöse Einzeldosen. Die Immunität scheint wider Erwarten nicht beeinträchtigt zu sein. Wichtigste Message: Die Viruslast sank, das Prinzip scheint also zu funktionieren. In der jetzigen Galenik wird das sicherlich nicht funktionieren, aber ein erster Schritt auf diesem Feld ist getan. Pro-542 gilt als so genannter Attachment-Inhibitor. Über die Substanz war in der Vergangenheit bereits mehrfach berichtet worden. Immerhin: Die antiretrovirale Wirkung ist dosisabhängig, was immer als ein gutes Zeichen zu werten ist (Abstract # 561).

Neue PIs, NNRTIs, Nukes

Zu dem neuen Proteasehemmer TMC114, der sich in vitro gegen PI-multiresistente Virusisolate als wirksam erwiesen hat (Abstract # 553), wurden die ersten Daten einer auch in Deutschland gemachten Phase-II-Studie vorgestellt (Abstract # 8). Insgesamt 50 Patienten mit Therapieversagen nach multiplen PIs wurden auf verschiedenen Dosen dieses vielversprechenden PIs (alle allerdings geboostert mit 100 mg Ritonavir) randomisiert. Obwohl im Schnitt 6-8 primäre PI-Mutationen vorlagen, sank die Viruslast nach 14 Tagen um 1-1.5 Logstufen. TMC114 wurde gut vertragen. Allerdings gibt es hier offensichtlich Probleme mit der Dosisfindung.

FTC hat seit Bekanntwerden der FTC-301-Trials einen echten Schub gemacht. In dieser randomisierten Doppelblindstudie wurden FTC und D4T, jeweils kombiniert mit DDI und Efavirenz, in 571 therapienaiven Patienten gegeneinander verglichen. Die Studie wurde nach einem mittleren Follow up von 42 Wochen gestoppt. Nach diesem Zeitraum hätte die mittels Kaplan-Meier-Kurve geschätzte Wahrscheinlichkeit für virologisches Versagen nach einem Jahr 14 % im D4T-Arm versus 6 % im FTC-Arm betragen - für die Studienleitung ein zu deutlicher Unterschied und Grund genug, die Studie vorzeitig abzubrechen. Eine Analyse der Resistenzen zeigte: Zwar war im FTC-Arm die M184V-Mutation häufiger, aber TAMs und interessanterweise auch DDI-Mutationen waren dafür deutlich niedriger (Abstract # 606). FTC kann verwendet werden, um PI-haltige Regime zu vereinfachen (Abstract # 551). 3TC kann durch FTC ebenfalls gefahrlos ersetzt werden, ohne dass die virologische Effektivität nachlässt. Allerdings scheint sich mit CPK-Erhöhungen eine bislang unbekannte Nebenwirkung heraus zu kristallisieren (Abstract # 550).

Ganz neu tauchte mit Racivir eine Substanz auf, die 3TC sehr ähnlich zu sein scheint und wohl ein Isomer ist (Abstract # 552). Ob sie nach dieser Phase I/II-Studie den Weg in die Klinik schaffen wird und was ihr wesentlicher Vorteil gegenüber 3TC sein soll, blieb unklar.

Bei DAPD (Amdoxovir) scheint es offenbar Probleme mit der Sicherheit der Substanz zu geben (Abstract # 554). Insgesamt 5/18 Patienten brachen eine Studie ab, nachdem sich bei ihnen eine leichte Linsentrübung gezeigt hatte. Obwohl diese Katarakt den Visus nicht beeinträchtigten und es auch unklar ist, ob DAPD überhaupt die Ursache ist, dürften diese Probleme jedoch dafür sorgen, dass es hier weiterhin nur schleppend vorangehen wird.

Noch im Labor

Auch die Firma Glaxo Smith Kline stellte Labordaten zu neuen NNRTIs vor (Abstract # 6). Für die Benzophenon-NNRTIs GW4752, GW 451 und GW 3011 scheint es derzeit ganz gut aus zu sehen. Wenn man allerdings bedenkt, wieviele NNRTIs kurz nach ihrer Vorstellung in den letzten Jahren wieder in der Versenkung verschwanden, sind solche Erfolgsmeldungen mit Vorsicht zu bewerten. Das gleiche gilt natürlich auch für PIs. Der Roche-PI RO033-4649 ist offensichtlich so wirksam gegen PI-resistente Virusisolate, dass zumindest schon mit Phase-I-Studien begonnen wurde (Abstract # 7). Auch zu den CCR5-Rezeptorantagonisten wie AK602, TAK-220 oder UK-427,857 wurden präklinische Daten vorgestellt (Abstract # 10-12). Dagegen hörte man von den CXCR4-Rezeptorantagonisten auf dieser Konferenz nur noch wenig. Nur AMD070 scheint jetzt erste klinische Phase zu entern (Abstract # 563). PA-457 ist ein sehr kleines Molekül, das die Reifung bzw. das Budding von HIV verhindern soll und damit einen ganz neuen Ansatz darstellt (Abstract # 14). Die Substanz scheint jedoch als echter Prototyp wie auch Integrase-Hemmer (Abstract # 9, # 556) aber noch recht weit von der klinischen Anwendung entfernt zu sein.