Erreger

Unter den atypischen, d. h. nicht-tuberkulösen Mykobakterien ist M. avium der häufigste Krankheitserreger bei AIDS-Patienten. Vor 1994 erkrankten etwa 30% der Patienten an einer generalisierten MAI-Infektion. Unter ART sind MAI-Infektion selten geworden. Eine Expositionsprophylaxe gegen den ubiquitär vorkommenden Keim ist nicht möglich. Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust, Abdominalschmerzen und Diarrhoe sind die häufigsten Symptome.

M. avium ist ein ubiquitär in Erdreich, Staub und Wasser vorkommender Keim, der mit Ausnahme von AIDS nur sehr selten medizinisch relevante Infektionen verursacht. Eine Infektion erfolgt bei der HIV-Infektion vermutlich über eine Besiedlung des Gastrointestinaltrakts, ist aber auch über Inhalation nicht ausgeschlossen. Unter vielen anderen Spezies kommen selten M. kansasii, M. xenopi, M. chelatum und M. genovense vor (2 bis 5%). Erkrankungen durch M. genovense und M. chelatum sind M. avium-Infektionen sehr ähnlich, während M. xenopi und M. kansasii auch bei AIDS zunächst eher Pneumonien verursachen und deshalb häufiger mit einer Tuberkulose verwechselt werden. Selten werden auch Erkrankungen mit schnell wachsenden Spezies (M. fortuitum, M. cheloneii) beobachtet.

Klinik

M. avium-Infektionen treten erst im Spätstadium der HIV-Infektion unterhalb 100 CD4-Zellen/µl, in der Mehrzahl sogar erst bei weniger als 50 CD4-Zellen/µl auf. MAI-Infektionen waren bis zur Einführung der Proteaseinhibitoren eine typische Erkrankung im späten Stadium der HIV-Infektion. Seit 1996 wurde die Inzidenz dieser Erkrankung allein durch die antiretrovirale Behandlung dramatisch gesenkt - auch bei den Patienten, bei denen es unter einer ART nur zu einem unwesentlichen Anstieg der CD4-Zellen gekommen war.

Von dem klassischen klinischen Bild der MAI-Bakteriämie bei AIDS muß heute die hiervon deutlich veränderte Symptomatik der MAI-Infektion unter wirksamer antiretroviraler Kombinationsbehandlung unterschieden werden, die eher dem so bezeichneten Immunrekonstitutionssyndrom entspricht (siehe unten).

Bei einem gewöhnlich zunächst nicht auffälligen, protrahiert verlaufenden Krankheitsbild werden die klinischen Symptome häufig durch andere komplizierende Erkrankungen maskiert. Die Diagnose wird dann erst gestellt, wenn Patienten nach der Behandlung z. B. einer PCP nicht komplett entfiebern, nach Chemotherapie eines malignen Lymphoms weiterhin an Gewicht verlieren etc. Primärdiagnosen von disseminierten M. avium-Infektionen werden auch wegen der verbesserten diagnostischen Möglichkeiten immer häufiger gestellt.

Charakteristisch ist die für eine Bakteriämie überraschend unauffällige Symptomatik. Subfebrile - später febrile - Temperaturen, Fieberschübe, Abgeschlagenheit und zunehmender Gewichtsverlust sind wesentliche konstitutionelle Symptome. Daneben treten häufig Diarrhoe, abdominelle Schmerzen und ein Eiweißverlust mit Ödembildung auf. Auch ein chronisches Malabsorptionssyndrom, das zu einer weiteren Verschlechterung des Zustandes des Patienten führt, ist möglich.

Abdominelle Lymphome sind häufig und bei gleichzeitigem "Wasting-Syndrom" richtungsweisend. Sie fallen durch ihre große Zahl, eine begrenzte Größenzunahme (maximal 2 bis 3 cm) und ihr meist multilokuläres Vorkommen (periportal, paraaortal, aber auch mesenterial) auf.

Durch einen besonderen Knochenmarktropismus von M. avium kommt es im Verlauf der Erkrankung sehr häufig zu einer Infiltration mit nachfolgender Reduktion der Myelo- und Erythropoese, und die Patienten werden transfusionspflichtig.

Lokalisierte Infektionen mit lediglich organbezogener Symptomatik sind selten bzw. gehen einer Dissemination voraus. So wurden zuletzt vermehrt isolierte Leber- oder Lymphknoteninfiltrationen oder auch Schleimhautabszesse (oral, Kolon) ohne Bakteriämie beschrieben, die vermutlich einer unter ART subklinisch verlaufenden MAI-Infektion entsprechen. Der Nachweis von M. avium im Stuhl wird häufig vor oder zeitgleich mit einer Bakteriämie erbracht, kann aber auch bedeutungslos sein. Das gleiche gilt für den Nachweis im Sputum bei fehlenden pathologischen Befunden.

Erkrankungen durch andere ubiquitär vorkommende Mykobakterien sind selten. Im Gegensatz zu M. avium-Infektionen sind hier aber organbezogene Erkrankungen sehr viel häufiger, und die Symptomatik wird hierdurch bestimmt: Tuberkulose-ähnlich bei M. kansasii und M. xenopi; Haut- und Schleimhautgranulome oder -Ulzerationen bei M. marinum; abszedierende Infektionen bei schnell wachsenden Mykobakterien wie M. fortuitum und M. chelonei.

Diagnostik

Die Diagnose einer M. avium-Infektion wird durch den kulturellen Nachweis der Erreger aus sterilem Gewebe und/oder Blutkulturen gestellt. Mit speziellen Kultursystemen für Mykobakterien wie dem Bactec- oder dem Isolator-System gelingt der Nachweis in der Regel nach 7 bis 10 Tagen, in Einzelfällen aber auch erst nach 2 bis 6 Wochen. Die Typendifferenzierung ist für die wesentlichen Spezies mittels Gensonden kurzfristig möglich, während die Resistenzprüfung (in der Routine für M. avium nicht mehr indiziert) langwierig ist. Als Suchtest ist die PCR zum direkten Nachweis der Erreger außerhalb von Studien aus unserer Sicht bis auf weiteres nur bei bestimmten Fragestellungen (Liquoruntersuchung etc.) indiziert. Positive Blutkulturen z. B. im Bactec-System mit auf festen Nährmedien nicht anzüchtbaren und konventionell nicht typisierbaren Erregern sind verdächtig auf eine Infektion mit M. genovense, deren Bestätigung Referenzlabors vorbehalten bleibt.

Blutkulturen sollten bei Verdacht auf eine M. avium-Infektion immer mehrfach abgenommen werden und zwar für radiometrische Verfahren zwischen 5 und 10 ml steriles Blut mit EDTA oder Zitrat. Der Nachweis kann auch ohne gleichzeitiges Fieber gelingen. Alle aus differentialdiagnostischen Erwägungen oder bei fehlendem Nachweis in der Blutkultur durchgeführten invasiven Probenentnahmen müssen bei weniger als 100 CD4-Zellen/µl immer auch kulturell auf Mykobakterien untersucht werden. Zur kulturellen Untersuchung reicht hierbei 1 bis 2 ml Knochenmarksaspirat oder bioptische gewonnene Gewebeproben (sofern z.B. nur ein Zylinder von Leberbiopsie zur Verfügung steht, sollte das dabei gewonnene Leberblut kulturell untersucht werden!).

Der alleinige Nachweis von atypischen Mykobakterien aus unsterilem Material ist diagnostisch zunächst immer von zweifelhafter Bedeutung. Zwar sind bei vielen M. avium-Infektionen die Erreger auch im Stuhl nachweisbar, zum Teil hat dies jedoch keine klinische Relevanz. Jeder massenhafte Erregernachweis aus Sputum, Bronchialsekret oder Stuhl, der zudem reproduzierbar ist und mit Organsymptomen einhergeht, weist allerdings auf eine behandlungsbedürftige Infektion hin, wenn andere Erkrankungen weitgehend ausgeschlossen sind.

Alle Punktate und Biopsien aus Ulzerationen, Lymphknoten oder Abszessen sind zusätzlich mikroskopisch immer auch auf Mykobakterien zu untersuchen.

Die histologische Untersuchung zeigt kaum noch ausgebildete Granulome. Vor allem bei M. avium-Infektionen steht eine mykobakterielle Histiozytose im Vordergrund.

Unabhängig vom mikroskopischen oder kulturellen Nachweis oder anderen Methoden sollte man sich bei neu aufgetretenen Symptomen nie mit der Diagnose einer atypischen Mykobakteriose zufrieden geben. Im Gegensatz zu der nur langsam progredienten M. avium-Infektion kann das Übersehen anderer Erkrankungen (Tuberkulose, malignes Lymphom) fatale Folgen haben. So ist bei diagnostischer Unsicherheit immer eine probatorische konventionelle tuberkulostatische Therapie angezeigt. Diese sollte bei Vorliegen einer TB nach spätestens 14 Tagen zur Besserung führen.

Therapie

Die therapeutischen Möglichkeiten sind bei disseminierten M. avium-Infektionen ohne Verbesserung der zellulären Immunität immer noch unbefriedigend. Den teilweise vielversprechenden in vitro-Ergebnissen von Substanzen wie Ofloxacin, Ciprofloxacin, Amikacin, Ethambutol, Clarithromycin, Azithromycin, Rifabutin und Clofazimin steht eine eher bescheidene Wirksamkeit in vivo sowohl bei Mono- als auch bei Kombinationstherapien gegenüber. Eine Keimelimination ist auch nach wochenlanger Therapie ohne relevante Verbesserung der CD4-Zellwerte nicht zu erzielen, auch wenn die Blutkulturen steril werden und sich die klinische Symptomatik bessert. Dies ist auch die wesentliche Begründung für die Forderung nach früh einsetzender Therapie bzw. der Durchführung einer Primärprophylaxe, obwohl diese nur geringfügig die Inzidenz der disseminierten M. avium-Infektion zu senken vermag.

Akutbehandlung der MAI-Infektion (4-8 Wochen)

* An Stelle des Clarithromycins kann vermutlich mit gleicher Wirksamkeit auch Azithromycin eingesetzt werden

Bei der Indikation für eine therapeutische Intervention und deren günstigsten Zeitpunkt müssen deshalb die Lebenserwartung der Patienten, die MAI-assoziierten Symptome und Befunde, die Begleiterkrankungen, Begleitmedikation sowie Verträglichkeit und Applizierbarkeit der Substanzen berücksichtigt werden. Vor allem aber sollten alle Möglichkeiten der modernen antiretroviralen Behandlung vorher oder gleichzeitig ausgeschöpft werden. Wenn hiermit eine Reduktion der Viruslast und ein Anstieg der CD4-Zellen erreicht wird (z. B. + 100 Zellen/µl), ist auch mit dramatischen Erfolgen der MAI-Therapie zu rechnen. Bei nicht vorbehandelten Patienten sollte unverzüglich mit einer antiretroviralen Behandlung begonnen werden, bevor die MAI-Therapie angesetzt wird.

Die spezifische Behandlung der MAI-Infektion wird immer mit einer Kombination mehrerer Substanzen durchgeführt, weil sich unter einer Monotherapie rasch Resistenzen ausbilden. Clarithromycin oder Azithromycin sind als Kombinationspartner bisher jeder anderen Substanz überlegen. Bisher ist nicht erwiesen, daß die Kombination von mehr als zwei Substanzen einer Zweifachkombination, die Clarithromycin oder Azithromycin enthält, überlegen ist. Eingeleitet wird die Therapie daher zunächst mit täglich 2 x 500 mg Clarithromycin (oder 1 x 500 mg Azithromycin) und Ethambutol 1 x 20 mg/kg. Je nach klinischer Symptomatik kann diese Kombination durch 1 x 300mg Rifabutin oder 1-2 x 500 mg Levofloxacin oder 2 x 7.5 mg/kg Amikacin iv. ergänzt werden. Rifabutin und Clarithromycin haben jedoch ein erhebliches Interaktionspotential ! Nur bei Ausbleiben einer klinischen oder bakteriologischen Besserung nach 2-3 Wochen könnte die Clarithromycin-Dosis auf 2 x 1000 mg erhöht werden.

Bei Besserung der Symptomatik (Fieber , Diarrhoe , Gewicht ) und Sterilisation der Blutkulturen sollte die Therapie mit 2 x 500 mg Clarithromycin und 1 x 20 mg/kg Ethambutol weitergeführt werden. Bei Therapieabbruch ist nach zwei bis vier Wochen eine erneute Verschlechterung zu erwarten.

Dauerbehandlung (Rezidivprophylaxe) der MAI-Infektion

* An Stelle des Clarithromycins kann vermutlich mit gleicher Wirksamkeit auch Azithromycin eingesetzt werden

Der Stellenwert von Rifabutin in der Kombinationstherapie ist ungeklärt, als Monosubstanz ist Rifabutin weitgehend wirkungslos. Uveitiden, die bei zu hoher Dosierung auftraten, sind bei der heute üblichen Dosis von täglich 300 mg selten geworden. Zu beachten ist, daß die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol oder Clarithromycin zu erhöhten Serumspiegeln von Rifabutin führen kann.

Wenn der Patient eine Therapie mit einem Protease-Inhibitor oder auch NNRTI erhält, ist die gleichzeitige Gabe von Rifabutin zur Therapie oder Prophylaxe der MAI-Infektion wegen schlecht kalkulierbarer Interaktionen aus unserer Sicht in keinem Fall (im Gegensatz zur Tuberkulose) indiziert.

Andere Mykobakterienspezies werden - mit Ausnahme von M. genovense, bei dem wie bei M. avium zu verfahren ist - grundsätzlich nach Antibiogramm therapiert. Sie sind gegenüber den üblichen Tuberkulostatika unterschiedlich sensibel und sprechen zum Teil auch auf beta-Laktam-Antibiotika an. In der Kombinationsbehandlung von M. xenopi sollte immer ein Aminoglykosid, in der von M. kansasii Rifampicin oder Rifabutin und in beiden ein Fluorchinolon enthalten sein.

Prophylaxe

Primärprophylaxe der MAI-Infektion (CD4-Zellen <50/µl)

Wegen der mangelhaften Wirksamkeit, der Unverträglichkeit und den Interaktionen der zur MAI-Prophylaxe zur Verfügung stehenden Substanzen und der Erfolge einer hochwirksamen ART ist aus unserer Sicht bis auf weiteres eine Prophylaxe nicht indiziert. Sollte in wenigen Ausnahmefällen, zum Beispiel bei Patienten mit sehr niedrigen CD4-Werten (<50 Zellen/µl), die wegen einer Chemotherapie keine ART erhalten, eine Prophylaxe dennoch in Frage kommen oder vom Patienten gewünscht werden, so wird die derzeit wirksamste Kombination hierfür gewählt: Azithromycin, 1 x 1200 mg pro Woche, plus Rifabutin, täglich 300 mg. Auch eine Monoprophylaxe mit Clarithromycin, zweimal täglich 500 mg, oder Rifabutin, einmal täglich 300 mg, ist wirksam.

MAI-Infektionen unter Immunrekonstitution

Die mit antimykobakterieller Therapie scheinbar kontrollierte Symptomatik einer MAI-Infektion kann unter wirksamer antiretroviraler Kombinationsbehandlung exazerbieren. Dies ist oft auch ohne nachweisbarem relevantem Anstieg der CD4-Zellzahlen im Blut der Fall. Typisch für ein solches Syndrom sind

Nicht selten wird ein solches Syndrom, das im übrigen bisher vorwiegend bei mykobakteriellen Erkrankungen gefunden wurde, durch die Koinzidenz der gleichzeitig neu eingeleiteten antiretroviralen Behandlung als toxische Arzneimittelraktion der ART angesehen. Die Behandlung besteht zunächst allein in der Beobachtung dieses sich oft erst nach vielen Wochen spontan zurückbildenden Krankheitsbildes. Ggf. können experimentell auch Kortikosteroide für einen Zeitraum von 14 Tagen eingesetzt werden, wenn eine Abgrenzung dieses Syndroms von anderen Erkrankungen gelingt.

Medikamente zur Behandlung der MAI-Infektion

Literatur