In diesem Kapitel sollen zwei andere wichtige Situationen einer Umstellung besprochen werden: die Umstellung bei virologischem Versagen und die Umstellung zur Vereinfachung der HAART. Die Umstellung aus Sorge vor Lipodystrophie ist in dem vorangegangenen Kapitel besprochen worden.

Es gelten im Prinzip die gleichen Bedingungen wie für die Primärtherapie. Beachtet werden sollten Compliance, Einnahmemodalitäten, Begleiterkrankungen und Komedikationen/Interaktionen. Zusätzlich spielen jedoch die Vortherapie und möglicherweise bestehende Resistenzen eine entscheidende Rolle. Eine Resistenztestung ist im Prinzip vor jeder Umstellung wünschenswert und glücklicherweise auch durch die Krankenkassen erstattungsfähig, aber nicht immer praktikabel. Es ist deshalb von Nutzen, die wesentlichen Resistenzmutationen zu kennen, insbesondere bei den Nukleosidanaloga. Sie sind in der Tabelle 8.1 dargestellt. Grundsätzlich gilt für eine Umstellung bei virologischem Versagen: Je schneller umgestellt wird, desto besser. Dem Virus darf keine Zeit gelassen werden, weitere Resistenzmutationen zu generieren! Und: Je mehr Substanzen umgestellt werden, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die neue Therapie greift.

Bei den NNRTIs ist die Lage einfacher: es liegt meist eine komplette Kreuzresistenz vor. Eine Fortführung bei Resistenzen nützt nichts, da sie die replikative Fitness der Viren nicht beeinträchtigt.

Bei den PIs bestehen ebenfalls relevante Kreuzresistenzen. Eine Resistenztestung ist daher grundsätzlich sinnvoll. Spätestens ab dem 2.PI beginnt der Salvage-Bereich, der im nächsten Kapitel ausführlich behandelt wird.

Grobe Anhaltspunkte, wie ohne Kenntnis der Resistenzlage verfahren werden kann, liefert die Tabelle 8.2.

Bei nur kaum erhöhter Viruslast kann man, wenn man zügig handelt, auch mit wenig Mitteln Erfolg haben. So ist in bestimmten Fällen, zum Beispiel bei zwei NRTIs plus einem NNRTI, eine einfache Intensivierung mit Abacavir möglich (Degen 2000, Katlama 2001, Rozenbaum 2001). Immerhin 41 % Patienten mit stabiler ART und zwischen 400 und 5.000 Kopien/ml erreichten in einer plazebokontrollierten Studie allein durch die Hinzugabe von Abacavir nach 48 Wochen noch eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (Katlama 2001) - bei "strengerer" Handhabung (Umstellung nicht erst bei 5.000, sondern zum Beispiel schon bei 500 Kopien/ml) könnte die Rate noch höher liegen.

Auch die Hinzugabe von Tenofovir scheint in bestimmten Fällen denkbar (Khanlou 2005). Tenofovir senkt die Viruslast einer stabilen HAART um 0,62 Logstufen (Schooley 2002). Wir haben mit einer solchen Intensivierung bei nur gering erhöhter Viruslast (bis 500 Kopien/ml) und fehlenden TAMs bislang gute Erfahrungen gemacht.

Bei Patienten mit ausschließlicher (und längerer) Nukes-Vortherapie ist ein solches Vorgehen nicht erfolgversprechend. Oft liegen bereits mehrere Resistenzmutationen vor, sodass eine komplette Umstellung der HAART nötig ist. Mindestens zwei randomisierte (und teilweise verblindete) Studien haben gezeigt, dass dabei die Gabe von einem NNRTI plus PI plus mindestens einem neuen NRTI am meisten bringt. Dies wurde sowohl für Nelfinavir plus Efavirenz als auch für Indinavir plus Efavirenz gezeigt (Albrecht 2001, Haas 2001). Bei Patienten mit NRTI- und NNRTI-Vortherapie muss in jedem Fall ein geboosterter PI eingesetzt werden.

Kann man die HIV-Infektion, analog zu einigen hämatologischen Erkrankungen oder auch der Tuberkulose, mit einer Sequenz aus intensiver Induktionstherapie behandeln, der dann eine weniger toxische (und weniger teure) Erhaltungstherapie folgt? Die Frage nach solchen Erhaltungstherapien ist verlockend und inzwischen fast so alt wie HAART selbst. Bis 2003 lautete die Antwort eindeutig: Erhaltungstherapien funktionieren nicht. Denn bereits 1998, so schien es, hatten gleich drei randomisierte Studien (Trilège, ADAM, ACTG 343) die Hoffnung zunichte gemacht, man könne eine HAART auf zwei oder gar ein Medikament reduzieren.

Im französischen Trilège-Trial wurden 279 Patienten unter suffizienter HAART auf drei unterschiedlich intensive Arme randomisiert (Pialoux 1998, Flander 2002). Zum Monat 18 war bei 83 Patienten die Viruslast auf über 500 Kopien/ml angestiegen - 10 unter AZT+3TC+Indinavir, dafür 46 unter AZT+3TC und 27 unter AZT+Indinavir. Die vorübergehende Zweifachtherapie hatte allerdings keine negativen Folgen, zu Resistenzen kam es wohl nicht (Descamps 2000). Im ADAM-Trial (Reijers 1998) ließen die Patienten nach einem mehrmonatigen Beginn mit D4T+3TC plus Saquinavir+Nelfinavir ihre Nukleosidanaloga weg oder nicht. Schon die Interimsanalyse ließ die Studie platzen: Bei 9/14 (64 %) der "Vereinfacher" versus 1/11 (9 %) "Fortsetzer" war die Viruslast nach 12 Wochen wieder nachweisbar. Die dritte Studie schließlich, die der Erhaltungstherapie für Jahre den Rest gab, war ACTG 343. Insgesamt 316 Patienten mit einer mindestens seit zwei Jahren unter 200 Kopien/ml liegenden Viruslast nahmen entweder weiterhin AZT+3TC+Indinavir oder ein vereinfachtes Regime aus AZT+3TC oder Indinavir. Die Versagensrate (Viruslast über 200 Kopien/ml) lag in den beiden Erhaltungs-Armen bei 23 versus 4 % unter kontinuierlicher Therapie (Havlir 1998).

In den letzten Jahren sind neue, bessere Medikamente auf den Markt gekommen. Vor allem Lopinavir mit seiner antiviralen Potenz und der gleichzeitig hohen Resistenzbarriere scheint das negative Bild der Erhaltungstherapien wieder etwas zurecht zu rücken. Auch andere geboosterte PIs sind versucht worden. Inzwischen gibt es einige kleinere Studien zur Therapievereinfachung mit "PI/r-Mono" (Tabelle 8.3).

Sie zeigen, dass in den meisten Fällen eine virologische Suppression erhalten blieb, wenn auf PI/r-Monotherapie gewechselt wurde. In einer Studie mit Lopinavir/r konnte sogar die Lipoatrophierate reduziert werden (Cameron 2007). Resistenzen traten selten auf (Arribas 2007). Allerdings waren bei einigen Patienten niedrige Virämien zu beobachten, vor allem bei niedrigen CD4-Zellen oder, nicht ganz unerwartet, bei eingeschränkter Compliance (Campo 2007). Monotherapien mit Lopinavir/r scheinen insgesamt wohl doch etwas weniger potent zu sein als herkömmliche Dreifachkombinationen.

Zu anderen PIs gibt es weniger Daten als zu Lopinavir/r. Eine Pilotstudie mit Atazanavir wurde abgebrochen, nachdem 5/15 Patienten ein virologisches Versagen gezeigt hatten (Karlstrom 2006). In der Prometheus-Studie wurden PI- und D4T-naive (teilweise auch ganz unvorbehandelte) Patienten auf ein Regime aus Saquinavir/Ritonavir plus/minus D4T randomisiert. Nach 48 Wochen lagen in der On-Treatment-Analyse immerhin 88 % versus 91 % der Patienten unter 400 Kopien/ml. Allerdings: Insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast wackelte diese PI-Strategie (Gisolf 2000).

Ein Ansatz, der in der französischen COOL-Studie verfolgt wurde, musste inzwischen wieder zu Grabe getragen werden. In dieser Studie wurden 143 Patienten über 48 Wochen auf TDF+3TC+Efavirenz oder TDF+Efavirenz randomisiert. Einschlusskriterium war eine HAART mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml für mindestens drei Monate, Ausschlusskriterium ein vorheriges Therapieversagen. Die CD4-Zellen waren beliebig. Eine unlängst vorgestellte Auswertung zeigte ein signifikant schlechteres Ansprechen unter Duo- als unter Dreifachtherapie. Wichtig war auch, dass sich die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschieden - die zusätzliche Gabe von 3TC hat offensichtlich einen sehr wichtigen Effekt in der Virussuppression, erhöht aber nicht die Nebenwirkungsrate (Girard 2006).

Auch Triple-Nuke, in der Primärtherapie weitgehend obsolet (siehe Kapitel "womit anfangen"), scheint in der Erhaltungstherapie eine Berechtigung zu haben. Mindestens drei randomisierte Studien konnten keinen virologischen Nachteil entdecken (Katlama 2003, Bonjoch 2005, Markowitz 2005).

In der ESS40013-Studie erhielten 448 Patienten eine Therapie aus AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. Nach 36 bzw. 44 Wochen wurden 282 Patienten, bei denen die Viruslast zu diesem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag, randomisiert, die Therapie wie bislang fortzuführen oder Efavirenz zu stoppen: Nach 96 Wochen waren noch 79 versus 77 % Patienten unter 50 Kopien/ml, die Nichtunterlegenheit von Triple-Nuke damit bewiesen (Markowitz 2005).

In einer spanischen Studie erhielten 134 Patienten, die ihre Viruslast mindestens 24 Wochen unter die Nachweisgrenze gesenkt hatten, randomisiert entweder Trizivir^® oder Combivir^® plus Nevirapin (Bonjoch 2005). Nach 48 Wochen blieb die Viruslast in beiden Armen gleich oft unter der Nachweisgrenze (71 versus 73 % in der ITT-Analyse). Zu ähnlichen Ergebnisse kam auch die TRIZAL-Studie, in der 209 Patienten randomisiert worden waren (Katlama 2003).

Fazit: Erhaltungstherapien mit Trizivir scheinen zu funktionieren, andere Strategien wie Monotherapien sind ohne Grund und außerhalb klinischer Studien derzeit nicht gerechtfertigt. Die HIV-Infektion ist eben doch keine Tuberkulose.

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