Bei nahezu allen Patienten, die ihre Therapie absetzen, kommt es innerhalb weniger Wochen zu einem "Rebound" (Wiederanstieg) der Viruslast - auch wenn sie zuvor mehrere Jahre unter der Nachweisgrenze lag. Meist ist die Viruslast schon nach 10-20 Tagen wieder nachweisbar, die Verdopplungszeit im Blut liegt bei etwa 1,6 - 2,0 Tagen (Chun 2999, Davey 1999, Harrigan 1999, Garcia 1999). Da die Viruslast in Kompartimenten wie dem ZNS, aber auch in Sperma und Vaginalflüssigkeit parallel geht (Garcia 1999, Neumann 1999), sollten die Patienten auf das erhöhte Infektionsrisiko hingewiesen werden. Häufig ist anfangs sogar ein überschießender Rebound zu beobachten (De Jong 1997, Birk 2001), und erst nach Wochen pendelt sich die Viruslast auf dem alten, prätherapeutischen Level ein (Hatano 2000). Das Virus kommt offenbar nicht aus latenten Reservoiren - es müssen andere Zellpopulationen existieren, aus denen so rasch neue Viren poduziert werden (Chun 2000, Ho 2000, Imamichi 2001).

Immunologisch können Therapiepausen erhebliche Konsequenzen haben. Oft sacken die CD4-Zellen innerhalb kurzer Zeit wieder auf den alten Stand vor Therapie ab. Das unter HAART gewonnene Terrain wird so rasch wieder verspielt. Der Abfall ist biphasisch und in den ersten Monaten der Pause am stärksten (Fagard 2005, Wit 2005, Skiest 2006). CD4-Zellverluste von 200 oder 300/µl innerhalb weniger Wochen sind möglich, allerdings ist die Spannbreite groß. Je höher die CD4-Zellen und je schneller die CD4-Zellen unter HAART angestiegen sind, desto schneller fallen sie (Tebas 2002). Auch andere Faktoren wie CD4-Nadir, Thymusgröße und Alter spielt eine Rolle. Je niedriger der Nadir, je kleiner der Thymus und je älter der Patient, desto schneller fallen die Werte (Maggiolo 2004, Molina 2006, Skiest 2006, Touloumi 2006).

Der CD4-Abfall durch eine Pause wird nicht so schnell wieder aufgeholt. In einer prospektiven Untersuchung sahen wir einen signifikanten Nachteil für Patienten mit Therapiepausen. Nach einem Follow-up von 18 Monaten hatten diese gegenüber gematchten Patienten, die ihre Therapie ohne Unterbrechung fortgeführt hatten, um mehr als 120/µl niedrigere CD4-Zellen (Wolf 2005).

Virale Resistenzen sind theoretisch immer dann zu befürchten, wenn eine Replikation bei unzureichenden Wirkstoffspiegeln stattfindet und dadurch resistente Mutanten einen Selektionsvorteil gegenüber dem Wildtyp besitzen. Es gibt deshalb Befürchtungen, dass es sowohl in der Auswaschphase der Medikamente (noch geringe Spiegel im Blut, aber schon steigende Replikation) als auch bei Wiederaufnahme der Therapie (noch Replikation trotz suffizienter Spiegel) zu Resistenzen kommen könnte. Bei einzelnen Pausen scheint die Wahrscheinlichkeit dafür nicht besonders hoch zu sein, wie schon 1999 die kleine französische COMET-Studie zeigte, eine der ersten Untersuchungen zu Therapiepausen (Neumann 1999). Allerdings kann niemand sagen, ob sich während Pausen letztlich nicht doch resistente Isolate herausbilden können, die nur eine gewisse Zeit benötigen, um sich gegen den Wildtyp durchzusetzen. Mathematische Modelle besagen, dass das Risiko zumindest theoretisch nicht gering ist, vor allem wenn die Viruslast auf hohe Werte steigt (Dorman 2000, Bonhoeffer 2000).

Bei wiederholten Pausen ist das Resistenzrisiko höher. In mehreren Studien traten vor allem NNRTI- oder 3TC-Resistenzen auf (Martinez-Picado 2002, Schweighardt 2002, Ruiz 2007). Ein besonders hohes Risiko besteht, wenn HAART zu festen Intervallen ab- und angesetzt wird (siehe unten). In der Tabelle 10.1 ist eine Patientin beschrieben, die bei Wohlbefinden eine Therapiepause machte. Es erscheint wahrscheinlich, dass es durch das mehrfache An- und Absetzen der HAART zu Resistenzen kam.

Der Anstieg der Viruslast kann sich klinisch als ein retrovirales Syndrom bemerkbar machen. Die Symptome ähneln der akuten HIV-Infektion mit Lymphknotenschwellungen, Fieber, allgemeiner Schwäche und Krankheitsgefühl (Colven 2000, Zeller 2001). Auch Thrombozytopenien sind beschrieben worden (Ananworanich 2003). Das Blutbild sollte im Auge behalten werden, insbesondere bei Patienten mit einer früheren Thrombozytopenie.

Zu beachten ist schließlich eine Hepatitis B-Koinfektion. Wenn die HBV-wirksame Therapie mit 3TC, FTC oder Tenofovir abgesetzt wird, kann es zu teilweise lebensbedrohlichen HBV-Rebounds mit fulminanter Hepatitis kommen (Sellier 2004). Man kann nur raten, auf diese Patienten ganz besonders gut aufzupassen und die Leberenzyme anfangs mindestens alle zwei Wochen zu kontrollieren.

Kaum ein HIV-Patient erlangte je eine solche Berühmtheit wie jener akut HIV-infizierte Mann, der vor einigen Jahren in einer Berliner Schwerpunktpraxis bei einer Viruslast von rund 80.000 Kopien/ml eine HAART mit DDI, Indinavir und Hydroxyurea begann. Die Viren wurden rasch unter die Nachweisgrenze gedrückt. Nach zwei kurzen Therapiepausen wurde die HAART nach 176 Tagen ganz abgebrochen. Erstaunlich: Auch ohne Therapie blieb die Plasmavirämie bislang - seit nunmehr über fünf Jahren - unter der Nachweisgrenze. Obgleich noch Virus-Spuren im Lymphknoten nachweisbar waren und eine Eradikation somit ausgeschlossen sein dürfte, war das Immunsystem dieses Patienten, der fortan als "The Berlin Patient" durch die Fachwelt gereicht wurde (Lisziewicz 1999), offensichtlich in der Lage, die Infektion dauerhaft zu kontrollieren. Aber weshalb? Lag es am frühen Therapiebeginn, am Hydroxyurea oder gar an den Therapiepausen? Niemand weiß bis heute die Antwort. Hydroxyurea und die Therapiepausen waren es aber wohl nicht (Bloch 2006), eher schon individuelle Wirtsfaktoren, die bislang noch gar nicht untersucht wurden und die den Verlauf - unabhängig von HAART, Pausen und Hydroxyurea - günstig beeinflussen dürften (siehe Kapitel Grundlagen).

Während es bei akut infizierten Patienten derzeit noch Versuche gibt, mit Pausen die HIV-spezifische Immunantwort im Sinne einer "endogenen Vakzinierung" zu verbessern und so den Verlauf günstig zu beeinflussen, sind diese Versuche bei chronisch HIV-infizierten Patienten nicht sinnvoll. Nach vielversprechenden Pilotstudien, in denen sich tatsächlich mit jeder Pause die Zeitspanne bis zum Rebound zu verlängern oder die Geschwindigkeit des Wiederanstiegs zu verlangsamen schien - parallel zu messbaren Verbesserungen der HIV-spezifischen Immunantworten (Ortiz 1999, Haslett 2000, Lori 2000, Garcia 2001) -, machte schließlich die Spanisch-Schweizer SSITT-Studie die Probe aufs Exempel: 133 Patienten unternahmen vier zehnwöchige Therapiezyklen mit jeweils acht Wochen HAART und zwei Wochen Pause (Oxenius 2002). Anschließend wurde die HAART permanent abgebrochen. Als Therapieerfolg galt, wenn nach 52 Wochen die Viruslast ohne HAART unter 5.000 Kopien/ml lag. Dies war bei 21/99 Patienten der Fall, unter denen allerdings bei 5 die Viruslast bereits vor HAART niedrig gewesen war. Mehr noch: Kein einziger von 32 Patienten mit einer prä-HAART-Viruslast von über 60.000 Kopien/ml erreichte anschließend eine Viruslast unter 5.000 Kopien/ml. Der Setpoint der Viruslast wird also trotz wiederholter STIs nur bei sehr wenigen Patienten (mit meist vorher schon niedriger Viruslast) gesenkt. SSITT hat es gezeigt: eine Verbesserung der HIV-spezifischen Immunantwort bei chronisch Infizierten ist unwahrscheinlich. Therapiepausen aus immunologischen Erwägungen außerhalb von Studien sind daher nicht länger gerechtfertigt.

Darüber hinaus wurde versucht, die Dauer der STIs mit immunmodulierenden Substanzen wie Hydroxyurea (Foli 2004), Mycophenolat (Garcia 2004), Steroiden (Ulmer 2005), IL-2 und Impfungen (Henry 2006, Kilby 2006, Jacobson 2006) zu verlängern. Diese Ansätze sind jedoch ebenfalls noch experimentell, ihr Benefit scheint zudem fraglich.

Bei den meisten Patienten mit MDR-Viren kommt es während einer Therapiepause zu einem Verlust der Resistenzen und zu einem allmählichen Wandel zum Wildtyp-Virus ("Shift"). Resistenztests während Therapiepausen sind deswegen oft überflüssig, da die ersten Mutationen schon nach zwei Wochen aus dem Blut verschwinden (Devereux 1999). Bei gering immunsupprimierten Patienten ist der Shift häufiger und schneller, bei fortgeschrittener und lange behandelter Infektion dauert es länger (Miller 2000, Izopet 2000). Mitunter ist auch nach längerer Therapiepause keinerlei Shift zu erkennen (Halfon 2005). Sofern der Shift sichtbar wird, verschwinden zuerst die PI-Mutationen. Länger dauert es bei NNRTI-Mutationen, weil diese die virale Fitness kaum beeinträchtigen (Deeks 2001, Birk 2001). Es ist davon auszugehen, dass der Wildtyp die resistenten Mutanten nur überwuchert. Mit speziellen PCRs konnten geringe Mengen resistenter Viren während Therapiepausen noch nachgewiesen werden (Izopet 2000), und bei Wiederaufnahme der Therapie sind die Resistenzen schnell wieder dominierend (Delaugerre 2001). Nur vereinzelt wurden Fälle beschrieben, in denen Resistenzen offenbar "ausgewaschen" wurden. So wurde ein Patient aus Erlangen (Walter 2002) beschrieben, der trotz intensiver HAART keine ausreichende Virussuppression erreichte und daraufhin seine Therapie unterbrach. Während der sieben Monate Therapiepause kam es zu einer allmählichen Reversion zum Wildtyp, und nach Wiederaufnahme der HAART (die nach den vorangegangenen Resistenztests sieben Monate zuvor gar nicht hätte wirken dürfen) zu einer inzwischen mehrjährigen Virussuppression.

Können Patienten mit multiresistenten Viren den Effekt eines Salvage-Regimes verbessern, wenn sie vorher eine Therapiepause unternehmen? Während zwei frühe Studien einen Vorteil suggerierten (Miller 2000, Katlama 2004), steht mittlerweile eine große Zahl von Studien dagegen, in denen sich kein virologischer Vorteil und obendrein sogar ein erhöhtes AIDS-Risiko unter Therapiepausen ergab (Lawrence 2003+2006, Ruiz 2003, Ghosn 2005, Beatty 2006, Benson 2006). Angesichts des AIDS-Risikos und des äußerst fraglichen Benefits sind Therapiepausen als Salvage-Strategie aus unserer Sicht nicht länger gerechtfertigt.

HAART hat Nebenwirkungen. Kann man diese durch Therapiepausen einsparen? Obwohl erhöhte Transaminasen oder Lipide relativ schnell nach Absetzen der Therapie sinken (Hatano 2000, Wolf 2005), ist offen, ob dies das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen relevant zu senken vermag. In SMART war das Risiko kardiovaskulärer und metabolischer Komplikationen während der STIs sogar erhöht (siehe unten). Derzeit scheint es fraglich, dass mit einzelnen oder wiederholten Pausen so viel an HAART eingespart werden kann, dass sich dies günstig auf das kardiovaskuläre Risikoprofil auswirkt.

Was ist mit Lipodystrophie und mitochondrialer Toxizität? In mindestens zwei Studien wurde gezeigt, dass sich die mitochondriale DNA unter Therapiepausen regenerieren kann (Cote 2002, Mussini 2005), allerdings erst nach einigen Monaten. Eine weitere Studie fand dagegen keinen Effekt (Negredo 2006). Ob sich eine klinisch manifeste Lipodystrophie bessert, ist ebenfalls nicht bewiesen. Kurze Therapiepausen blieben ohne Effekte auf morphologische Veränderungen (Hatano 2000). Eine Substudie von SMART (siehe unten) zeigte einen moderaten Benefit auf das periphere Fett und auf die Lipide durch CD4-Zellgesteuerte Pausen (Visnegarwala 2007). Eine Rückbildung bei längeren Pausen scheint allerdings keineswegs sicher - wir haben eine Patientin, die in der Serokonversion therapiert wurde und nach eineinhalb Jahren einen "Buffalo Hump" entwickelte. Dieser hat sich auch nach fast fünfjähriger Therapiepause nicht zurückgebildet.

Fazit: Mag es theoretisch begründbar sein, aus Sorge um die Langzeittoxizität von HAART eine Therapiepause zu unternehmen: die aktuelle Datenlage liefert dafür noch keine überzeugenden Argumente. Sie soll dennoch kurz dargestellt werden. Unterschieden wird dabei zwischen der strukturierten intermittierenden Therapie mit festen Intervallen und zwischen CD4-Zell-gesteuerten Pausen, in denen sich die Dauer der Pause nach der immunologischen Situation richtet.

Strukturierte intermittierende Therapie: in den ersten Tagen und Wochen nach Absetzen der HAART ist die Viruslast meistens noch sehr niedrig und das Resistenzrisiko vermutlich gering (Bonhoeffer 2000). Kann man dies nutzen und durch ultrakurze Therapiepausen Medikamente einsparen bzw. Kosten und Langzeittoxizitäten reduzieren? In zwei NIH-Pilotstudien nahmen Patienten ihre HAART sieben Tage, um sie dann jeweils für sieben Tage zu pausieren (Dybul 2001+2004). Nach 44-84 Wochen stiegen weder Viruslast, noch provirale DNA. Auch CD4-Zellen und HIV-spezifische Immunantwort blieben unverändert, dagegen sanken die Lipide (Dybul 2001). Einige der Patienten hatten allerdings mehrere Blips. Niemand weiß derzeit, ob dies langfristig nicht doch ein höheres Resistenzrisiko bedeutet. Größere Studien lassen auf sich warten, es ist verdächtig ruhig geworden um diesen Ansatz. Die Patienten der Pilotstudien waren zudem selektioniert, hatten einen guten Immunstatus und eine langjährige Virussuppression. Eine dreiarmige Studie aus Thailand hat jedenfalls schon negative Erfahrungen mit 7-on-7-off gemacht (Cardiello 2005). Bereits nach kurzer Zeit kam es bei 19 von 36 Patienten zu einem virologischen Therapieversagen. Die Ursache für dieses schlechte Ergebnis schien vor allem daran zu liegen, dass die Patienten zum großen Teil mit NRTIs vorbehandelt worden waren. Im Klartext: Wenn die Nukes wackeln, ist eine solche On-off-Strategie sehr problematisch.

ART nur an Werktagen? In der FOTO-Studie ("Five On, Two Off") wurde HAART von Montag bis Freitag eingenommen und am Wochenende pausiert (= 28 % Ersparnis). Die Patienten hatten zuvor mindestens drei Monate eine Viruslast unter der Nachweisgrenze. Nach 48 Wochen war die Viruslast nur bei einem der 17 NNRTI-Patienten angestiegen, allerdings bei 2/9 PI-Patienten (Cohen 2005). Es wurde spekuliert, dass die lange Halbwertszeit von Efavirenz (bei keinem Patienten unter Efavirenz stieg die Viruslast) für den Unterschied verantwortlich sein könnte.

Längere, feste Pausen waren in den meisten Studien ungünstig. In einer randomisierte NIH-Studie kam es im Pausen-Arm (ein Monat Pause, zwei Monate Therapie) signifikant häufiger zu virologischem Therapieversagen und Resistenzen gegen NNRTIs und gegen 3TC, weshalb die Studie vorzeitig gestoppt wurde (Dybul 2003). Auch in der SSITT-Studie (zwei Wochen Pause, zwei Monate Therapie) gab es einige Resistenzen (Yerli 2003), ebenso in einer italienischen Studie (Palmisano 2006), allerdings nicht in der französischen WINDOW-Studie (jeweils zwei Monate Pause und Therapie, Marchou 2006). Dennoch: es überwiegen die Studien, in denen sich starre Intervalle als resistenzanfällig erwiesen haben. Diese Strategie sollte vermieden werden.

CD4-gesteuerte Pausen: Von starren Intervallen ist eine CD4-gesteuerte, individualisierte Strategie zu unterscheiden. HAART wird bei guten CD4-Zellen unterbrochen, bis ein immunologischer Schwellenwert unterschritten ist und dann wieder begonnen. Viele nicht-randomisierte Studien mit unterschiedlichen Design und Patientenpopulationen kamen zu dem Ergebnis, dass dieser Ansatz sicher ist und ein erheblicher Teil der Medikamente eingespart werden kann (Maggiolo 2004, Skiest 2004, Fernandez 2005, Mussini 2005). Inzwischen gibt es einige randomisierte Studien, in denen CD4-gesteuerten Pausen mit einer kontinuierlich fortgeführten HAART verglichen werden (Tabelle 10.2).

Es wird deutlich, dass sich die Ergebnisse zum Teil beachtlich unterscheiden. Während TIBET, Staccato oder ACTG 5170 zu dem Resultat kamen, dass CD4-gesteuerte Pausen zumindest klinisch sicher sind, zogen zwei Studien, nämlich Trivacan und SMART, andere Schlussfolgerungen.

Insbesondere die Ergebnisse von SMART sorgten für Aufsehen. In dieser größten randomisierten HIV-Studie aller Zeiten waren die Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350, für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl. Die von der Pharmaindustrie unabhängige Studie war - was die Beteiligung angeht - weltweit extrem erfolgreich gewesen. 318 Zentren aus 33 Ländern hatten insgesamt 5.472 der geplanten 6.000 Patienten rekrutiert. Die Baseline-Daten beider Gruppen unterschieden sich angesichts der enormen Patientenzahlen erwartungsgemäß nicht.

Für viele Experten hat SMART damit den Therapiepausen als Behandlungskonzept das Grab geschaufelt. Aber es bleiben Kritikpunkte, "Pauschalgegner" machen es sich zu einfach. Manches aus SMART ist noch nicht ausgewertet, und man wird sich die Art der klinischen Ereignisse und die erkrankten Patienten noch genauer anschauen müssen als bisher. Auffällig war, dass das Erkrankungs-Risiko praktisch nur für jene Patienten erhöht war, die zum Zeitpunkt der Pause eine Viruslast unter der Nachweisgrenze gehabt hatten. Ein erhöhtes Risiko für AIDS oder Tod war dagegen weder mit Geschlecht, Rasse oder Baseline-CD4-Zellzahl assoziiert, auch der CD4-Nadir oder eine vorherige AIDS-Erkrankung (bestand bei 24 %) war erstaunlicherweise nicht prädiktiv. Die AIDS-Erkrankungen und Todesfälle traten offenbar auch bei guten CD4-Zellen auf.

Auffällig ist überdies die unterschiedliche Inzidenz klinischer Ereignisse im Vergleich zum Beispiel mit Staccato, einer mit 430 Patienten auch nicht eben kleinen Studie. Gemessen an den in SMART beobachteten AIDS/Todesraten hätten in Staccato mindestens 17 Fälle auftreten müssen - stattdessen gab es keinen einzigen. Die meisten Todesfälle in SMART in der Pausen-Gruppe waren zudem nicht auf AIDS-Erkrankungen zurückzuführen (nur 4 Fälle gegenüber 3 in der Kontrollgruppe), sondern überraschenderweise auf Krebserkrankungen, die normalerweise nicht mit der HIV-Infektion in Verbindung gebracht werden (11 versus 5), sowie auf kardiovaskuläre Ereignisse (7 versus 4). Auch Todesfälle mit unklarer Ursache waren in der Pausengruppe häufiger (15 versus 3). Hier bleiben viele Fragen offen. Welche Krebserkrankungen traten wie schnell während der Pause auf? Auch über die vermehrten kardiovaskulären, renalen und hepatischen Ereignisse in der Pausen-Gruppe kann nur spekuliert werden. Wieviele Patienten haben eine Pause gemacht, die dies eigentlich nicht hätten tun dürfen? Wieviele Patienten mit chronischer Hepatitis B haben während der Pause einen HBV-Rebound erlebt, wieviele Patienten mit früherer HIVAN haben renale Probleme entwickelt, bei wie vielen Patienten wurde während der Pause auch die Begleitmedikation (Statine?) gestoppt, was dann zu einem kardiovaskulären Ereignis führte?

Wichtig scheint, dass man über der Diskussion um SMART und das erhöhte Progressionsrisiko die Verhältnismäßigkeit nicht aus den Augen verliert. Das Risiko zu erkranken war insgesamt niedrig. Es ist aus unserer Sicht noch zu früh, das Konzept CD4-gesteuerter Therapiepausen ganz zu Grabe zu tragen. SMART zeigt zunächst einmal, dass Therapiepausen in diesem Design nicht günstig sind. Vielleicht müssen Patienten anders und besser überwacht werden. Vielleicht müssen Patienten auch einfach anders ausgewählt werden.

• Wenn die ART keine Probleme macht, gibt es keinen Grund sie abzusetzen!
• Zur Rückbildung von Resistenzen oder aus immunologischen Überlegungen - also unter "strategischen" Gesichtspunkten - sind Pausen nicht sinnvoll.
• Ein positiver Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse oder Lipodystrophie ist nicht bewiesen, nach der SMART-Studie ist er eher fraglich.
• Der Patientenwunsch nach einer Pause sollte respektiert werden. Die Pause wird meist sowieso gemacht, ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers.
• Vorher über klinische (retrovirales Syndrom, AIDS), immunologische (CD4-Abfall) und virologische (Resistenzen) Konsequenzen sprechen.
• Patienten müssen wissen, dass ihre Infektiösität steigt - auch nach langer Suppression ist die Viruslast ohne HAART spätestens nach 4-6 Wochen wieder auf dem alten Level.
• Vorsicht bei HBV-Koinfektion (Gefahr des Wiederaufflammens der Hepatitis)!
• CD4-Zellen (auch prozentual), Viruslast und Blutbild (Thrombozyten!) während der Pausen monatlich kontrollieren.
• Die Resistenzgefahr ist möglicherweise bei NNRTIs höher (robustere Regime wählen und NNRTIs möglichst einige Tage vorher absetzen - HWZ beachten).
• Patienten, die nach heutigen Maßstäben "zu früh" mit HAART begonnen haben, können wahrscheinlich relativ gefahrlos pausieren.
• Während Therapiepausen sind Resistenztests nicht sinnvoll, es wird meist der Wildtyp gemessen.
• Rechtzeitig nach einer Therapiepause wieder mit HAART anfangen!

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