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In den letzten Jahren hat es bedeutende Fortschritte für diese Patienten gegeben. T-20, Tipranavir, Darunavir, Maraviroc, Raltegravir und Etravirin wirken auch noch bei zahlreichen Resistenzen (siehe auch Kapitel HAART 2007/2008). Das macht Mut für die Zukunft. Und verändert die Therapieziele. Auch bei intensiv vorbehandelten Patienten sollte heute wieder versucht werden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Youle 2006).

Dennoch gibt es viele Probleme. Salvage-Studien werden zunehmend schwieriger, Patienten mit MDR-Viren immer seltener (Lohse 2005). Homogene Patientenpopulationen gibt es kaum, jeder Patient hat eine individuelle Therapievorgeschichte, eine andere Resistenzlage und somit andere Voraussetzungen. In einem größeren Zentrum werden oft mehr als 40, 50 verschiedene Kombinationen eingesetzt. Dies macht es schwierig, neue Substanzen in Phase II/III-Studien zu testen. Das richtige Design dieser Studien ist ebenfalls schwierig zu finden: Da der alleinige Einsatz einer experimentellen Substanz in einem versagenden Regime ethisch fragwürdig ist, muss immer auch die übrige ART optimiert werden (= OBT, optimized background therapy). Wenn die OBT zu gut ist, geht der Effekt der neuen Substanz möglicherweise unter, da zu viele Patienten auch nur mit OBT eine gute Virussuppression erreichen. Wenn die OBT zu schlecht ist, ist der Effekt der neuen Substanz möglicherweise nur vorübergehend bzw. zu schwach - das Fenster, in dem sich die Wirkung einer neuen Substanz wirklich offen legen lässt, ist klein.

Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden, Patienten mit MDR-Viren, die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wiederfinden, Mut zu machen. Wichtig ist, dass niemandem die Hoffnung genommen wird. Es gibt kein "austherapiert"; dieses Unwort ist in der HIV-Medizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen. Obgleich einige Studien ergaben, dass Patienten mit MDR-Viren eine schlechtere Prognose als Patienten ohne Resistenzen haben (Hogg 2005, Zaccarelli 2005), ist die Datenlage keineswegs eindeutig. In der GART-Studie war das Progressionsrisiko für Patienten mit mehr als sechs Resistenzen gegenüber Patienten mit weniger als zwei Resistenzen zumindest über 15 Monate nicht erhöht (Lucas 2004). Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz MDR-Viren relativ gering, an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). MDR-Viren haben eine geringere Replikationsfitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). Außerdem geht der Fortschritt weiter. Neue Wirkstoffklassen werden kommen. Deshalb heißt es bei MDR: Nerven behalten!

Bisweilen sollte man akzeptieren, dass es auch heute noch Patienten gibt, bei denen man sich von dem primärem Therapieziel einer nicht nachweisbaren Viruslast verabschieden muss - vor allem, wenn trotz bester Compliance der einzige Effekt einer Intensivierung neue Nebenwirkungen sind. Viel hilft eben doch nicht immer viel, die Lebensqualität darf nicht aus dem Auge verloren werden. Manchmal kann es besser sein, zurückzustecken und auf neue Optionen zu warten (siehe unten). Diese Patienten sollten nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden, wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden - möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen!

Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt, vergehen meist Jahre (siehe auch Therapieprinzipien). Glücklicherweise sind diese Patienten - die "alten Hasen" jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis, die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben - oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt, dass es (fast) immer weitergeht...

Wichtig ist jedoch, dass Patienten mit MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden - etwas, was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Gewichtsabnahme, B-Symptomatik, Mundsoor, eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression, die nicht übersehen werden sollten.

Im Folgenden sollen einige Salvage-Strategien besprochen werden, die, eventuell auch kombiniert, erfolgversprechend sind:

• Salvage mit Lopinavir/r, Tipranavir/r, Darunavir/r und T-20
• Doppel-PI-Kombinationen
• Mega-HAART mit oder ohne Therapiepausen
• NNRTI-"Überempfindlichkeit" ausnutzen
• Salvage durch Recycling
• "Überwintern" und evtl. sogar die ART vereinfachen
• Experimentelle Salvage-Substanzen

Die drei PIs Lopinavir (Kaletra^®), Tipranavir (Aptivus^®) und Darunavir (Prezista^®) haben die Salvage-Therapie deutlich verbessert. Die Resistenzbarrieren sind hoch, die Ansprechraten auch bei multiplen PI-Resistenzen oft noch gut. Mag man auch über die teilweise erheblichen Dyslipidämien beunruhigt sein - die drei Substanzen sollten spätestens nach dem Versagen des ersten PIs erwogen werden.

Lopinavir/r war im Jahr 2001 die erste wichtige Salvage-Substanz. Mindestens 5-7 Mutationen sind notwendig, bis auch Lopinavir/r versagt (Kempf 2001, Masquelier 2002). Bei 70 Patienten mit einem versagenden PI-Regime fiel die Viruslast um 1,4 Logstufen nach zwei Wochen, nachdem der PI durch Lopinavir/r ersetzt worden war (Benson 2002). Zwei große Studien zeigten allerdings, dass der virologische Effekt bei PI-resistenten Viren gegenüber anderen geboosterten PIs wie Atazanavir/r und Fosamprenavir/r nur geringfügig besser ist - ein Unterschied war, wenn überhaupt, nur bei multiplen PI-Resistenzen sehen (Elston 2004, Johnson 2006).

Tipranavir/r: In den RESIST-Studien erhielten 1.483 intensiv vorbehandelte Patienten entweder Tipranavir/r oder einen geboosterten Vergleichs-PI zu einer optimierten Therapie (Hicks 2006). Die Patienten hatten eine Viruslast von über 1.000 Kopien/ml und mindestens eine primäre PI-Mutation. Nach 48 Wochen war Tipranavir dem Vergleichs-PI immunologisch und virologisch überlegen. Allerdings: der Unterschied kam wohl auch dadurch zustande, dass einige Patienten Lopinavir/r-vorbehandelt waren - wenn dies nicht der Fall war, war kein signifikanter Benefit mehr da. Mit anderen Worten: Wenn Lopinavir/r noch wirkt, ist Tipranavir/r kaum besser, wenn die Lopinavir/r-Karte ausgespielt ist, kann es noch einen Effekt haben.

Darunavir/r: zwei große Phase IIb-Studien, POWER 1 und 2, führten 2006 in den USA zur Zulassung. Fast 600 intensiv vorbehandelte Patienten waren aufgenommen worden, in der 600 mg Gruppe (600/100 Darunavir/Ritonavir BID) blieb die Viruslast bei 46 % nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml (Lazzarin 2006) - ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) klar besseres und in einer Patientengruppe mit derart limitierten Optionen bislang nicht beobachtetes Ergebnis. Natürlich ist auch die Wirkung Darunavirs nicht grenzenlos. Insgesamt 11 Resistenzmutationen sind identifiziert, ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität deutlich ab (De Meyer 2006)

Alle drei PIs sind umso erfolgreicher, je mehr aktive Substanzen zusätzlich vorhanden sind. In den RESIST- und POWER-Studien stieg der Anteil von Patienten mit Viruslast unter der Nachweisgrenze deutlich, wenn neben Tipranavir bzw. Darunavir zusätzlich T-20 gegeben wurde (Lazzarin 2006, Hicks 2006). Wenn Tipranavir oder Darunavir erwogen werden, sollte deshalb immer auch über T-20 nachgedacht werden.

Mit kleinen Ritonavir-Dosen kann nicht nur Lopinavir, sondern auch ein weiterer PI geboostert werden. Diese Doppel-PI-Strategien haben mit der Einführung neuer Substanzen an Bedeutung verloren. Sie sollen aber doch kurz besprochen werden, da Darunavir, Etravirin, Maraviroc oder Raltegravir nicht überall verfügbar sind.

Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002), zudem gibt es keine ungünstigen Interaktionen (Ribera 2004). In der LopSaq-Studie erhielten 128 intensiv vorbehandelte Patienten aus unterschiedlichen Gründen (Resistenz, Toxizität) eine Nuke-freie Kombination aus Lopinavir/r (2 x 400/100) plus Saquinavir (2 x 1000). Zur Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Das Ansprechen war allerdings bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006).

Atazanavir/r+Saquinavir: unter 300 mg Atazanavir, 100 mg Ritonavir und 1600 mg Saquinavir steigen sowohl Talspiegel als auch intrazelluläre Spiegel von Saquinavir deutlich an (Boffito 2004, Ford 2006). In der ATSAQ-Studie (Rottmann 2004) erhielten 40 intensiv vorbehandelte Patienten eine Nuke-freie Kombination aus 300 mg Atazanavir, 100 mg Ritonavir und 2 x 1000 mg Saquinavir/Tag. Nach 32 Wochen hatten 85 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Derzeit laufen mindestens drei weitere Studien. Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir dazu gegeben werden. Ungeboostert ist die Kombination relativ schwach (Haas 2003, Johnson 2005).

Saquinavir/r+Fosamprenavir: War eine der ersten Doppel-PI-Kombos (Eron 2001) und bleibt angesichts der sich nur partiell überlappenden Resistenzprofile interessant. Durch Fosamprenavir fallen die Saquinavir-Spiegel etwas, was sich durch die Gabe von 2 x 200 mg Ritonavir kompensieren lässt (Boffito 2004).

Lopinavir/r + Indinavir: In vitro gibt es Synergismen. Die Kombination wurde in verschiedenen Dosen getestet (Staszewski 2003, Isaac 2004), angesichts der mäßigen Verträglichkeit und der heute besseren Salvage-Optionen wird Indinavir kaum noch verwendet.

Weitere Doppel-PI-Kombinationen: Günstige Interaktionen scheinen zwischen Atazanavir+Fosamprenavir zu bestehen, wie erste Pilotstudien zeigten (Zilly 2005, Khanlou 2006). Das gilt auch für Lopinavir+Atazanavir (Langmann 2005), diese Kombination wird derzeit in der LORAN-Studie untersucht.

Ungünstige Doppel-PI-Kombinationen: Atazanavir+Indinavir sollten wegen der Hyperbilirubinämie, die bei beiden Substanzen auftritt, vermieden werden. Bei Lopinavir/r+Nelfinavir sind starke Durchfälle zu erwarten, außerdem sinken die Lopinavir-Spiegel (Klein 2003). Indinavir+Nelfinavir sind nur relativ schwach wirksam (Riddler 2003). Ungünstige Interaktionen gibt es zwischen Tipranavir und anderen PIs, die Spiegel von Lopinavir, Saquinavir und Amprenavir sinken (Walmsley 2004). Auch die Kombination Lopinavir/r+Fosamprenavir, die zwar vom Resistenzprofil her vielversprechend ist, kommt aufgrund ungünstiger PK-Daten nicht in Frage - wahrscheinlich werden beide Substanzen durch eine komplexe Interaktion in ihren Spiegeln deutlich gesenkt (Mauss 2002, Kashuba 2005). Daran ändert übrigens auch eine Erhöhung der Ritonavir-Dosis nichts (Mauss 2004, Taburet 2004).

Doppel-PI-Kombinationen sind keine Routine-Therapien. Erwogen werden können sie bei Salvage-Patienten, die unter NRTI-Nebenwirkungen leiden (mitochondriale Toxizität). Der Behandler sollte Erfahrung im Umgang mit diesen Substanzen haben, ein therapeutisches Drug-Monitoring sollte möglich sein.

Intensive Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen - als "Mega"- oder "Giga"-HAART bezeichnet - können durchaus funktionieren. Es kommen allerdings nur gut informierte, motivierte Patienten in Frage. Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken. Mit den neuen Substanzen und Wirkstoffklassen wird deswegen auch Mega-HAART an Bedeutung verlieren.

Bringen Therapiepausen einen Effekt? In der GIGHAART-Studie wurden 68 intensiv vorbehandelte Patienten randomisiert, eine achtwöchige Therapiepause zu machen oder nicht (Katlama 2004). Anschließend wurden alle Patienten auf eine Kombination aus 7-8 Substanzen umgestellt: 3-4 NRTIs, Hydroxyurea, 1 NNRTI und 3 PIs. In der Gruppe mit Therapiepause waren die Effekte nach 24 Wochen signifikant besser - die Viruslastsenkung betrug 1,08 versus 0,29 Logstufen. Auch die Helferzellen stiegen deutlicher an. Ein Unterscheid war, wenngleich abgeschwächt, sogar noch nach 48 Wochen erkennbar.

Die GIGHAART-Ergebnisse sind allerdings nicht unwidersprochen geblieben, und inzwischen überwiegt klar die Zahl der Studien, in denen eine Therapiepause ungünstige Auswirkungen hatte. Insbesondere die CPRC064-Studie gab und gibt zu denken. In dieser wurde vor einem Salvage-Regime jeweils vier Monate lang pausiert. Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keinerlei Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003). Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen, sondern überdies häufiger schwere klinische Ereignisse. Auch weitere randomisierte Studien fanden keinen virologischen Benefit von Therapiepausen vor einem Salvage-Regime (Haubrich 2003, Ruiz 2003, Beatty 2006, Benson 2006), so dass von dieser Strategie inzwischen abzuraten ist (siehe Kapitel Therapiepausen).

Vorbehandelte, aber NNRTI-naive Patienten sprechen oft erstaunlich gut auf NNRTIs an. Bei 56 Patienten einer kleinen randomisierten Studie stieg der Anteil der Patienten mit unter 200 Kopien/ml nach 36 Wochen von 22 auf 52 %, sofern zwei neuen NRTIs und Nelfinavir noch zusätzlich Nevirapin hinzugefügt wurde (Jensen-Fangel 2001). In ACTG 359 erhöhte Delavirdin das virologische Ansprechen eines neuen PIs von 18 auf 40 % (Gulick 2002).

Möglicherweise ist dafür eine "NNRTI-Hypersusceptibility" verantwortlich. Als "überempfindlich" (oder neu altdeutsch: hypersuszeptibel) gelten Viren, deren IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests niedriger liegt als die des Wildtyps. Dieses Phänomen, das erstmals im Januar 2000 beschrieben wurde (Whitcomb 2000) und über dessen biochemisches Korrelat nur spekuliert werden kann (Delgado 2005), ist bei NRTIs sehr selten, bei NNRTIs dagegen relativ häufig - vor allem bei Viren, die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben.

In mehreren prospektiven Studien ist die NNRTI-Hypersuszeptibilität beschrieben worden (Albrecht 2001, Haubrich 2002, Mellors 2002). In einer Analyse von mehr als 17.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %, bei NRTI-vorbehandelten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002). Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215, 208 und 118 sind mit einer NNRTI-Hypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004).

Einiges spricht dafür, dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTI-Hypersuszeptibilität verbessert. Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). Unter den 109 Patienten, die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten, lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger, auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen. Die replikative Fitness scheint dabei keine Rolle zu spielen (Shulman 2006). Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen, so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten, wenn irgend möglich, immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren.

Gelegentlich kann man auf bislang schon eingesetzte Medikamente wieder zurückgreifen. Als Beispiel sei die Jaguar-Studie genannt (Molina 2003). In dieser erhielten 168 Patienten mit über 1.000 Kopien/ml und im Median 4 Nukes-Mutationen unter einer stabilen HAART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo. Die Viruslastreduktion lag bei immerhin 0,60 Logstufen nach 4 Wochen. 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. Selbst bei diesen Patienten fiel die Viruslast immerhin noch um 0,48 Logstufen.

Neue Salvage-Therapien sollten nicht nur möglichst viele neue aktive Substanzen, sondern immer auch Medikamente enthalten, die das Virus zwingen, Resistenzmutationen zu konservieren, welche gleichzeitig die replikative Fitness hemmen. Dazu zählen vor allem 3TC und FTC, unter denen zum Beispiel die M184V-Mutation bewahrt bleibt (siehe unten und Resistenzkapitel) - sie gehören nahezu in jede Salvage-Therapie.

Mitunter wirkt selbst das intensivste Salvage-Protokoll nicht mehr. Trotz T-20, Darunavir und weiteren antiretroviralen Substanzen lässt sich die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken, und Integrasehemmer oder CCR5-Antagonisten sind noch nicht verfügbar. Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen, sofern der Patient die Therapie verträgt. Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp. So hat zum Beispiel 3TC auch bei nachgewiesener M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast. In einer kleinen Studie, in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten, stieg die Viruslast um 0,6 Logstufen (Campbell 2005).

Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem Risiko für opportunistische Infektionen sollten die HAART daher nicht ganz abbrechen. Gerade bei diesen Patienten muss alles versucht werden, das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten. So kann im Sinne eines "Überwinterns" evtl. die Zeit überbrückt werden, bis neue Substanzen zur Verfügung stehen.

HAART wird von diesen Patienten nicht umsonst eingenommen: Eine schlechte HAART ist besser als keine, ein bisschen Virussuppression immer noch besser als nichts. Selbst bei nur leichtem Abfall der Viruslast bleibt ein Benefit (Deeks 2000). In einer randomisierten Studie, in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2.500 Kopien/ml unter HAART entweder für 12 Wochen ihre Therapie abbrachen oder fortführten, zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen, die auf der "versagenden" HAART blieben - die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl in der Abbrecher-Gruppe (Deeks 2001). In einer großen Kohorte zeigte sich, dass die CD4-Zellen nicht abfallen, so lange die Viruslast unter 10.000 Kopien/ml oder wenigstens 1,5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004).

Wie intensiv muss nun die Therapie sein, mit der überwintert wird? Auf einige Medikamente kann man sicher verzichten. Die NNRTIs wie Nevirapin oder Efavirenz sollten grundsätzlich abgesetzt werden, wenn Resistenzen detektiert werden, weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004); und um zu vermeiden, dass weitere NNRTI-Mutationen generiert werden, die zukünftige Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirine kompromittieren.

Nach den Ergebnissen einer Pilotstudie kann man wahrscheinlich auch die PIs absetzen: 18 Patienten, bei denen trotz HAART (gute Compliance, ausreichende Wirkspiegel) über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war, hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert, die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0,5 Logstufen, und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0,5 und 1 Logstufe, beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall). Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat. Wiederholte Resistenztests zeigten, dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutation persistierten, obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie, bei denen bei HIV-infizierten Kindern die PIs abgesetzt wurden. Unter fortgeführter NRTI-Therapie kam es auch hier zu keinem Anstieg der Viruslast über einen langen Zeitraum (Legrand 2005). Der Verlauf eines Patienten, bei dem dies über Jahre funktionierte, ist in Tabelle 9.3 dargestellt. Resistenztests zeigten, dass es zu keinen Veränderungen des MDR-Virus kam. Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit einer einfachen NRTI-Therapie ein solches "Überwintern" eine gewisse Zeit möglich zu sein. Die Ursache für dieses Phänomen ist noch unklar, aber möglicherweise sind multiresistente Viren nicht ohne weiteres in der Lage, zurückzumutieren. Mit einer alleinigen PI-Therapie scheint das dagegen nicht zu funktionieren - bei 5/5 Patienten, die nur Nukleosidanaloga abgesetzt hatten, stieg die Viruslast wieder rasch und deutlich an (Deeks 2005).

Da die vorgestellten Patientenzahlen noch sehr klein sind, bleiben Fragen offen. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten, die CD4-Zellen engmaschig zu kontrollieren. Wenn diese Konzepte in größeren Studien bestehen, sind sie allerdings sehr attraktiv. Vorteil wäre neben einer besseren Verträglichkeit und einfacheren Einnahme auch der Umstand, dass das Virus unter alleiniger NRTI-Therapie keine weiteren PI- und NNRTI-Mutationen generiert, weil der Selektionsdruck gegenüber diesen Substanzklassen entfällt - neue Substanzen, deren Wirksamkeit im Salvage-Bereich nicht unbegrenzt ist, werden so nicht kompromittiert.

Integrasehemmer, aber auch CCR5-Antagonisten, Attachment- oder Maturations-Inhibitoren sind neue Wirkstoffklassen, für die bei HIV-Patienten bereits gezeigt wurde, dass sie imstande sind, die Viruslast deutlich zu senken. Auch SPD-754, Etravirin oder Rilpivirin, neue NRTIs bzw. NNRTIs der zweiten Generation, sind relativ weit entwickelt (siehe dazu das Kapitel HAART 2007/2008). In 2007 werden drei Expanded-Access-Programme aufgelegt werden: Dies gilt für den Zweitgenerations-NNRTI Etravirin, den Integrasehemmer Raltegravir und den CCR5-Antagonisten Maraviroc. Andere Substanzen werden in Phase-III-Studien getestet.

Patienten mit MDR-Viren sollten nach Möglichkeit in solche Studien aufgenommen werden. Problem ist allerdings, dass immer nur die Teilnahme an einer Studie oder einem EAP-Programm möglich ist. Eine Kooperation von Firmen bleibt die Ausnahme, jede Firma testet ihr Präparat nur mit zugelassenen Substanzen. Wünschenswerte wäre ja gerade, dass man wenigstens zwei neue aktive Substanzen einsetzt. Gesetzeslage und Bürokratie tun hier ein Übriges, um eine potente Salvage-Therapie bei denen, die sie am nötigsten hätten, zu verhindern.

1. Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen)
2. Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen
3. Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben, weitere Resistenzmutationen zu generieren - je höher die Viruslast bei der Umstellung, je schlechter die Erfolgsaussichten
4. Lopinavir und vor allem Tipranavir oder Darunavir einsetzen! Dabei immer auch die gleichzeitige Therapie mit T-20 erwägen
5. Hat der Patient schon einen NNRTI erhalten? Wenn nein: Es wird höchste Zeit! Wenn ja: Bei Resistenzen NNRTI absetzen!
6. Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für Mega-HAART
7. Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern - wenn es der klinische Zustand und die CD4-Zellen erlauben, möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten
8. Sich rechtzeitig um EAP (Maraviroc, Etravirine, Raltegravir) bemühen oder Patienten in größeren Zentren vorstellen
9. Dem Patienten Mut machen! Ein "austherapiert" gibt es nicht, oft ist ein "Überwintern" möglich
10. Dem Wildtyp keine Chance geben - auch bei fehlenden Optionen sollte eine "versagende" Therapie fortgeführt werden

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