Proteasehemmer haben seit 1995 die Behandlung der HIV-Infektion revolutioniert. In mindestens drei großen Studien mit klinischen Endpunkten wurde die Wirksamkeit von Indinavir, Ritonavir und Saquinavir gezeigt (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Obgleich die PIs wegen ihrer oft hohen Pillenzahl und Nebenwirkungsprobleme (s.u.) zeitweise in die Kritik gerieten, bleiben sie ein essentieller Bestandteil von HAART. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga und durch die Einführung einfach einzunehmender PIs erlebt die Substanzklasse derzeit sogar eine Renaissance - inzwischen werden sogar reine PI-Kombinationen untersucht.

Wie bei den NNRTIs gab es anfänglich einen Wettstreit zwischen den beteiligten Firmen um die Frage, welcher PI der wirksamste ist. Vergleichende, randomisierte Studien gibt es wenige. Die bisher beobachteten Unterschiede sind nicht so groß, als dass sie einzelne PIs kompromittieren würden. Ausnahmen sind die inzwischen vom Markt genommenen Hartgelkapseln Saquinavir sowie Ritonavir als alleiniger PI. Geboosterte PI-Kombinationen sind vermutlich meist effektiver als ungeboosterte (siehe unten).

Neben gastrointestinalen Nebenwirkungen und der hohen Pillenzahl haben alle PIs ihre Probleme in der Langzeitbehandlung - sie sind alle mehr oder weniger in die Lipodystrophie und Dyslipidämie involviert (Review: Nolan 2003). Weitere Probleme können Interaktionen bereiten, die unter Ritonavir-geboosterten Regimen zum Teil ganz erheblich sein können. Auch Herzrhythmusstörungen (Anson 2005) und sexuelle Dysfunktion wurden den PIs zugeschrieben (Schrooten 2001), was allerdings nicht unwidersprochen blieb (Lallemand 2002).

Kreuzresistenzen sind relativ ausgeprägt und wurden schon beschrieben, bevor die PIs auf dem Markt waren (Condra 1995). Alle PIs sind Inhibitoren des CYP3A4-Systems und interagieren mit vielen Medikamenten (siehe Kapitel Interaktionen). Ritonavir ist der stärkste Inhibitor, Saquinavir wahrscheinlich der schwächste.

Ritonavir ist ein sehr potenter Inhibitor des Isoenzyms 3A4, einer Untereinheit des Cytochrom P450-Enzymsystems. Durch die Hemmung dieser gastrointestinalen und hepatischen Enzymsysteme können die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter fast aller PIs deutlich gesteigert ("geboostert") werden (Kempf 1997): Maximalkonzentration, Talspiegel und Halbwertszeit. Die Interaktion zwischen Ritonavir und den übrigen PIs ermöglicht daher eine Pillenreduktion, reduziert die Häufigkeit der Einnahme und macht die Resorption teilweise unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Das tägliche Einnahmeschema wird vereinfacht.

Bei einigen PIs ist so erst die Zweimalgabe möglich geworden, und inzwischen laufen sogar Studien zur Einmalgabe vieler PIs. Gewöhnlich wird die Boosterung mit Ritonavir durch ein "/r" im Anschluss an den Substanznamen kenntlich gemacht.

Die Boosterung kann helfen, durch die erhöhten Spiegel resistente Virusstämme zu erfassen (Condra 2000). Unter geboosterten PIs werden zumindest bei therapienaiven Patienten so gut wie nie Resistenzen beobachtet, die genetische Barriere ist sehr hoch. Dies gilt nicht nur für Lopinavir/r, für das die meisten Daten vorliegen (Hammer 2006), sondern auch für Fosamprenavir/r (Eron 2006), Atazanavir/r (Malan 2006) und Saquinavir/r (Ananworanich 2006). Geboosterte PIs werden deshalb von vielen Behandlern insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast eingesetzt.

Einzig eine Boosterung von Nelfinavir ist nicht sinnvoll, weil die Spiegel nur unwesentlich steigen (Kurowski 2002). Neben der Boosterung mit Ritonavir gibt es noch die Booster-Kombination aus Saquinavir und Nelfinavir (Moyle 2000, Stellbrink 2002). Sie wirkt nach unseren Erfahrungen sehr gut, ist aber durch die hohe Pillenzahl belastet und heute deswegen nicht mehr praktikabel.

Die Boosterung mit Ritonavir birgt jedoch auch Risiken. So ist die interindividuelle Schwankungsbreite der Plasmaspiegel sehr hoch. Neben den Talspiegeln werden auch die Spitzenspiegel angehoben - was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann. Bei jeder Boosterung, vor allem bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen, sollten daher in Zweifelsfällen (mangelnde Wirksamkeit, Nebenwirkungen) Plasmaspiegel gemessen werden, da das Ausmaß der Interaktionen im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann. Oft werden Dosisanpassungen erforderlich. Bis auf die Boosterung von Atazanavir scheinen alle Booster-Kombinationen die Lipide zu erhöhen (Van der Valk 2003).

Amprenavir (Agenerase^®) war im Juni 2000 der fünfte PI, der in Europa auf den Markt kam. Er wurde in 2004 durch die Weiterentwicklung Fosamprenavir (Telzir^®, siehe unten) ersetzt. Nur für Kinder stehen noch die Supension und die 50 mg Tabletten zur Verfügung.

Atazanavir (Reyataz^®) war im März 2004 der erste Once-Daily-PI auf dem Markt. Er ist momentan nur für vorbehandelte Patienten zugelassen. Um die Zulassung zu erweitern, wird Atazanavir derzeit bei therapienaiven Patienten gegen Lopinavir getestet. In Phase II-Studien war Atazanavir verträglicher als Nelfinavir, die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (Murphy 2003, Sanne 2003). In einer Phase III-Studie war Atazanavir virologisch so effektiv wie Efavirenz (Squires 2004). Bei vorbehandelten Patienten ist ungeboostertes Atazanavir etwas schwächer als Lopinavir (Cohen 2005). Bei Boosterung scheint dies nicht der Fall zu sein, zumindest bei limitierten PI-Resistenzen (Johnson 2006). Die Primärresistenz der Substanz liegt bei I50L, einer Mutation, die die Empfindlichkeit von anderen PIs nicht beeinträchtigen soll (Colonno 2003). Andererseits gibt es eine ganze Reihe von Kreuzresistenzen, und bei moderaten PI-Resistenzen ist die Empfindlichkeit vieler Virusisolate reduziert (Schnell 2003).

Im Gegensatz zu anderen PIs beeinflusst Atazanavir das Lipidprofil nicht negativ (Sanne 2003, Squires 2004, Johnson 2006), was neben der Einmalgabe wohl sein Hauptvorteil ist. Es wurde gezeigt, dass sich die Lipide bessern, wenn von anderen PIs auf Atazanavir umgestellt wird (Wood 2004, Gatell 2006). Auch wird im Gegensatz zu anderen PIs keine Insulinresistenz induziert (Noor 2004). Ob sich dies klinisch in weniger Lipodystrophie niederschlägt, wie einige Studien suggerieren (Haerter 2004, Jemsek 2006), erscheint nach unseren Erfahrungen fraglich. Eine Boosterung Atazanavirs mit Ritonavir hat entgegen früheren Berichten wohl doch negative Auswirkungen auf die Lipide (Malan 2006). Sie wird dennoch allgemein empfohlen, da die Plasmaspiegel sonst zu unsicher sind. Dies ist vor allem der Fall bei Kombinationen mit NNRTIs oder Tenofovir, durch die die Atazanavir-Spiegel deutlich sinken (Le Tiec 2005). Ungünstige Interaktionen gibt es darüber hinaus vor allem mit Protonenpumpenhemmern (siehe Interaktionskapitel).

Ein Problem von Atazanavir sind die in mehr als der Hälfte der Patienten auftretenden Bilirubin-Erhöhungen, die bei etwa einem Drittel Grad 3-4 erreichen und bei Boosterung häufiger auftreten (Squires 2004, Malan 2006). Einige Patienten entwickeln einen manifesten Ikterus. Der Mechanismus dafür ähnelt der hepatischen Konjugierungsstörung beim Morbus Meulengracht und den Erhöhungen unter Indinavir. Inzwischen wurde ein (ansonsten harmloser) Gendefekt identifiziert (Rotger 2005). Obwohl die Hyperbilirubinämie harmlos sein soll und schwere hepatische Störungen bislang nur vereinzelt beschrieben wurden (Eholie 2004), sollte man die Leberwerte unter Atazanavir im Auge behalten und es bei Ikterus und erheblicher Bilirubinerhöhung (> 5-6 x über Norm) absetzen.

Dessen ungeachtet ist Atazanavir ein PI, der in den Industrieländern Lopinavir den Platz als meistverschriebener PI streitig macht.

Darunavir (Prezista^®, früher TMC-114) ist ein PI, der von der belgischen Firma Virco/Tibotec (inzwischen von Johnson & Johnson aufgekauft) entwickelt wurde. Angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen PI-resistente Viren (Koh 2003, King 2004) ist Darunavir derzeit eine der interessantesten Substanzen in der HIV-Therapie. Zwei große Phase IIb-Studien, POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA zur beschleunigten Zulassung von Darunavir bei vorbehandelten Patienten. In Europa ist Anfang 2007 mit der Zulassung zu rechnen, ein Expanded Access-Programm läuft bereits.

In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden. Die Vorbehandlung war mit drei Klassen (im Median 11 Substanzen) intensiv, zur Baseline bestanden zahlreiche Resistenzen. Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-PI. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml (Lazzarin 2006) - ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) signifikant besseres Ergebnis und in einer Patientengruppe mit derart limitierten Optionen bislang nicht beobachteter Erfolg. Die Ergebnisse von POWER 3, einer weiteren, nicht-randomisierten Studie zur Langzeitverträglichkeit an 458 vorbehandelten Patienten, bestätigten diesen Erfolg (Saag 2006).

Natürlich ist auch die Wirkung von Darunavir nicht grenzenlos. Insgesamt 11 Resistenzmutationen wurden aus den POWER-Studien identifiziert. Sie liegen überwiegend an den Codons 32, 47, 50 und 87 (De Meyer 2006), ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität von Darunavir deutlich ab.

Darunavir wird abgesehen von moderaten gastrointestinalen Nebenwirkungen sehr gut vertragen. Die Diarrhoen sind sogar eher milder als bei anderen PIs (Lazzarin 2006). Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen, die beim aktuellen Haupt-PI-Konkurrenten Tipranavir auftreten, scheinen kaum eine Rolle zu spielen. Relevante Interaktionen bestehen mit Lopinavir - die Plasmaspiegel von Darunavir sinken, eine Kombination sollte vermieden werden. Dies gilt auch für Kombinationen mit Sildenafil und Östrogenpräparaten.

Momentan laufen zahlreiche Studien mit Darunavir. Gespannt sein darf man vor allem auf die Vergleichsstudien mit Lopinavir an therapienaiven (C211, ARTEMIS) und an vorbehandelten (C214) Patienten, zu denen allerdings noch keine Daten vorliegen. Untersucht wird Darunavir derzeit auch in Kombination auch in Kombination mit Etravirine (DUET-Studie) und sogar als Monotherapie. Das volle Potential dieser Substanz wird sicher erst in den nächsten zwei, drei Jahren zutage treten.

Fosamprenavir (Telzir^®, USA: Lexiva™) ist als Kalzium-Phophatester besser löslich und besser resorbierbar als Amprenavir. Dies bedeutet vor allem deutlich weniger Pillen. Fosamprenavir wurde im Juli 2004 für therapienaive und vorbehandelte Patienten zugelassen. Die möglichen Dosierungen sind variabel: Entweder 2 x 1400 mg täglich (2 x 2 Pillen), 2 x 700 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir (2 x 2) oder 1 x täglich 1400 mg plus 200 mg Ritonavir (1 x 4). Die Once-Daily-Gabe wird für PI-vorbehandelte Patienten nicht empfohlen, sie ist wie die ungeboosterte Dosis in Europa nicht zugelassen. Ein Vorteil der Substanz ist, dass es keine Restriktionen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme gibt, sie kann nüchtern oder zum Essen eingenommen werden.

Mehrere Studien haben Fosamprenavir mit anderen PIs verglichen. Bei therapienaiven Patienten in der NEAT-Studie war ungeboostertes Fosamprenavir etwas effektiver und verträglicher als Nelfinavir (Rodriguez-French 2004), allerdings war die Aussagekraft dieser Studie angesichts hoher Abbruchraten limitiert. In der SOLO-Zulassungsstudie war geboostertes Fosamprenavir einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (Gathe 2004), in der relativ kleinen ALERT-Studie war dies auch im Vergleich mit Atazanavir/r der Fall (Smith 2006). Resistenzen waren unter Fosamprenavir/r auch nach 48 Wochen nicht zu beobachten (MacManus 2004). In der KLEAN-Studie waren keinerlei Unterschiede gegenüber Lopinavir zu sehen, übrigens auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit. Schwere Diarrhoen (13 versus 11 %) oder Cholesterinerhöhungen (11 versus 9 %) waren unter Fosamprenavir nicht seltener (Eron 2006). Bei vorbehandelten Patienten in der CONTEXT-Studie zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r (Elston 2004). Efavirenz als potenter Induktor des Amprenavir-Metabolismus, aber auch Nevirapin können die Plasmaspiegel deutlich (und wahrscheinlich klinisch auch relevant) senken. Dies gilt nicht, wenn Fosamprenavir mit Ritonavir geboostert wird. Vorsicht ist außerdem bei einer Kombination mit Lopinavir geboten - die Plasmaspiegel sinken bei beiden Substanzen. Diese eigentlich interessante Salvage-Option scheint somit leider nicht in Frage zu kommen (siehe Interaktionskapitel).

Indinavir (Crixivan^®) ist einer der ältesten PI, der in großen Studien anfänglich sehr erfolgreich war (Gulick 1997, Hammer 1997). Später schnitt Indinavir, zumindest ungeboostert, mit wechselndem Erfolg ab: In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (Van Leeuwen 2003), in der 006-Studie schwächer als Efavirenz (Staszewski 1999). In der doppelblind randomisierten CNAAB3005-Studie war Indinavir effektiver als Abacavir, vor allem bei hoher Viruslast (Staszewski 2001). In CHEESE und MaxCmin1 war die Wirkung vergleichbar mit Saquinavir-SGC (Cohen-Stuart 1999, Dragstedt 2003). Aufgrund einer niedrigen Proteinbindung (60 %) ist Indinavir etwas besser liquorgängig als andere PIs (Martin 1999). Ob das klinisch relevant ist, ist offen.

Es gibt allerdings einige Probleme mit Indinavir. So verursacht es in 5-25 % eine Nephrolithiasis (Meraviglia 2002), weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1,5 Liter täglich). Ungeboostert muss Indinavir dreimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden (Haas 2000), weshalb eine Boosterung mit Ritonavir in jedem Fall sinnvoll ist. Für 2 x 800/100 mg täglich gibt es gute pharmakokinetische Daten (Van Heeswijk 1999), allerdings treten mehr Nebenwirkungen auf (Voigt 2002, Arnaiz 2004). In MaxCmin1 die Aussteigerrate unter Indinavir/r gegenüber Saquinavir/r deutlich höher (Dragstedt 2003). Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme, die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie, trockene Haut/Lippen, einwachsende Nägel. Bei vielen Patienten findet sich zudem eine asymptomatische Hyperbilirubinämie. Obwohl sich abzeichnet, dass bei Boosterung und Spiegelmessung oft die Dosis reduziert werden kann und damit die Toxizität sinkt, spielt Indinavir heute nur noch eine untergeordnete Rolle.

Lopinavir/r (Kaletra^®) ist seit seiner Zulassung im April 2001 der erste und bislang einzige PI mit einer festen Boosterdosis Ritonavir, die die Lopinavir-Konzentration um mehr als das 100-fache erhöht (Sham 1998). Mitte 2006 wurden die bisherigen Weichkapseln durch mit der Melt Extrusion Technology (Schmelzextrision, "Meltrex") hergestellte Tabletten ersetzt. Eine Reduktion auf 2 x 2 Tabletten ist so möglich geworden, eine Kühlung nicht mehr erforderlich. In den USA ist Lopinavir/r seit Mai 2005 auch für die Einmalgabe zugelassen, die wohl zumindest bei zuvor unbehandelten Patienten gleichwertig ist (Johnson 2006). Derzeit laufen große randomisierte Studien, in denen Tabletten und Weichkapseln weiter miteinander verglichen werden. Ob die Resultate früherer Studien mit Kapseln ohne weiteres auf die Tabletten übertragbar sind, ist noch nicht geklärt, sie sollen dennoch kurz angerissen werden.

Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (Walmsley 2002). Dies scheint nicht für andere geboosterte PIs zu gelten, wie Fosamprenavir (Eron 2006) und möglicherweise auch Saquinavir (Slim 2006). In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (Riddler 2006), möglicherweise aufgrund einer schlechteren Verträglichkeit. Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase^®-Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab, vor allem hinsichtlich Verträglichkeit, aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (Dragstedt 2005). Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Atazanavir (Johnson 2006) bzw. Fosamprenavir (Elston 2004) - die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein.

Resistenzen unter Lopinavir/r-Primärtherapie sind selten, jedoch grundsätzlich möglich (Kagan 2003, Conradie 2004, Friend 2004). Lopinavir/r hat eine hohe genetische Resistenzbarriere, und wahrscheinlich sind mindestens 6-8 kumulative PI-Resistenzen für ein Therapieversagen nötig (Kempf 2002). Lopinavir/r kommt daher sogar für Monotherapien in Frage, die zurzeit intensiv untersucht werden (siehe Kapitel 6). Wesentliches Problem von Lopinavir sind gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhoen, Übelkeit), die unter Once Daily noch häufiger sind (Johnson 2006). Hinzu kommen neben der Lipodystrophie die oft beachtlichen Dyslipidämien, die ausgeprägter sind als unter Nelfinavir (Walmsley 2002), allerdings wohl nicht mehr als unter Fosamprenavir (Eron 2006).

Auch sind zahlreiche Interaktionen zu bedenken (siehe Kapitel Interaktionen). In Kombination mit Efavirenz und Nevirapin muss die Dosis erhöht werden.

Nelfinavir (Viracept^®) war 1998 der vierte PI auf dem Markt und lange eine der am meisten eingesetzten Substanzen. Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag, eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht (Kurowski 2002). Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen, sonst wird Nelfinavir gut vertragen.

In der Zulassungsstudie 511 erreichten 61 % der Patienten unter Nelfinavir (mit AZT+3TC) nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Saag 2001). In der offen randomisierten CNAF3007-Studie war der Abfall der Viruslast vergleichbar dem unter Abacavir (Matheron 2003). Im Vergleich zu NNRTIs oder anderen PIs ist Nelfinavir aber wohl etwas weniger potent: In der Combine-Studie war es etwas (nicht signifikant) schwächer als Nevirapin (Podzamczer 2002), in ACTG 384 und 364 sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelte Patienten Efavirenz unterlegen (Albrecht 2001, Robbins 2003). Dies war auch gegenüber Lopinavir/r in der doppelblind randomisierten M98-863-Studie der Fall (Walmsley 2002). Bei Versagen einer PI-haltigen Therapie ist Nelfinavir nur selten noch wirksam (Lawrence 1999, Hammer 2002). In einigen Studien wurde Nelfinavir mit Saquinavir, dessen Plasmaspiegel sich deutlich erhöhen, kombiniert und so die Effektivität teilweise erhöht (Moyle 2000, Chavanet 2001). Allerdings ist eine solche Kombination durch die hohe Pillenzahl und die hohe Diarrhoe-Rate nicht mehr akzeptabel. Die Formulierung als Nelfinavir 625 mg (reduziert die Pillenzahl auf 2 x 2 täglich), wird von Pfizer hergestellt und ist in den USA erhältlich. In Europa, wo Roche die Rechte hat, ist das nicht der Fall. Nelfinavir spielt hier kaum noch eine Rolle.

Ritonavir (Norvir^®) war der erste PI, dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (Cameron 1998). Als alleiniger PI ist Ritonavir dennoch obsolet, da es einfach zu schlecht vertragen wird. Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind oft sehr störend. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer PIs verwendet. In der dafür üblichen "Baby-Dose" (2 x 100 mg) wird es besser vertragen. Ritonavir inhibiert über das Cytochrom p450-System seinen eigenen Metabolismus. Aufgrund der starken Enzyminduktion bestehen zahlreiche Interaktionen, und viele Medikamente sind bei gleichzeitiger Ritonavir-Gabe kontraindiziert (siehe Kapitel "Interaktionen"). Auch metabolische Störungen sind häufiger als unter anderen PIs. Vorsicht ist bei Leberfunktionsstörungen geboten. Wichtig ist der Hinweis an die Patienten, dass Ritonavir-Kapseln gekühlt gelagert werden müssen - bei Reisen oft ein Problem.

Saquinavir (Invirase 500^®, früher Invirase^®, Fortovase^®) war im Dezember 1995 der erste zugelassene PI und ist bis heute eine der wenigen Substanzen, bei der anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). Durch Boosterung mit Ritonavir werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht (Review: Plosker 2003). Das gilt auch für die gleichzeitige Nahrungsaufnahme. Saquinavir wird insgesamt gut vertragen - ernste Nebenwirkungen gibt es kaum. Die früheren Hardgel-(Invirase^®) und Softgel (Fortovase^®)-Kapseln wurden 2005 durch Invirase 500^®-Tabletten ersetzt, durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik (Bittner 2005) die Zahl der täglichen Pillen auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir).

Viele Daten aus der Fortovase^®-Zeit sind wahrscheinlich nicht ohne weiteres auf Invirase 500^® übertragbar, sollen aber doch kurz skizziert werden. In der CHEESE-Studie fanden sich keine Unterschiede zwischen Saquinavir-Softgel und Indinavir (Cohen-Stuart 1999). In MaxCmin1, in der sowohl Saquinavir-Softgel als auch Indinavir mit Ritonavir geboostert wurden, waren beide ebenfalls ähnlich effektiv, Saquinavir war sogar verträglicher (Dragstedt 2003). In MaxCmin2 schnitt geboostertes Saquinavir dagegen etwas schlechter ab als Lopinavir/r (Dragstedt 2005, siehe unten). In Staccato, einer Studie in Thailand, erreichten dagegen 89 % aller Patienten mit einem Once-Daily-Regime (1600 Saquinavir/100 mg Ritonavir) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 24 Wochen (Ananworanich 2005).

Mit den Invirase 500^®-Tabletten ist Saquinavir angesichts der guten Verträglichkeit wieder zu einer interessanten Option geworden. In den vorläufigen Daten der GEMINI-Studie scheint sich zumindest keine gravierende Unterlegenheit gegenüber Lopinavir/r abzuzeichnen (Slim 2006).

Tipranavir (Aptivus®) Tipranavir (Aptivus®) - der erste nicht-peptidische PI - wurde im Juli 2005 in Europa für vorbehandelte Patienten zugelassen. Zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit sollte Tipranavir geboostert werden, und zwar mit 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004). Eine Einnahme mit dem Essen ist empfohlen, eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Plasmaspiegel.

Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen PI-resistente Viren (Larder 2000). Zur Zulassung führten zwei randomisierte Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und -2 in Europa) an 1.483 intensiv vorbehandelten Patienten. Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs-PI, jeweils kombiniert mit einer optimierten Therapie (optimized background therapy = OBT). Nach 48 und 96 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (Hicks 2006, Gazzard 2006). Eine gut Effektivität zeigt sich noch bei bis zu 8 Mutationen im RT-Gen und auch, wenn weniger als drei PI-Schlüsselmutationen (L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V und L90M) vorliegen (Hall 2003, Baxter 2006). Tipranavir ist damit zu einer wichtigen Option in der Salvage-Therapie geworden. Eine Zulassung für therapienaive Patienten besteht derzeit nicht.

Triglyzerid-Erhöhungen waren unter Tipranavir in den RESIST-Studien ausgeprägter als unter Vergleich-PIs (Grad 3-4 Erhöhungen/100 Behandlungsjahre: 31 % versus 23 %), auch zeigten sich teilweise deutliche Erhöhungen der Transaminasen (GPT Grad 3-4: 10 % versus 3 %). Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch führten, waren allerdings vergleichbar (Hicks 2006). Lipide und Transaminasen sollten dennoch unter Tipranavir sorgfältig beobachtet werden.

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