Apricitabine (AVX-754, früher SPD-754) ist ein heterozyklisches Cytidin-Analogon, das Anfang 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. In vitro behält Apricitabine, die chemisch 3TC ähnelt, seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. Sogar bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Bethell 2005, Gu 2006). In einer plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1,2-1,4 Logstufen - für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). Apricitabine wurde bislang gut vertragen und ist gut oral bioverfügbar (Francis 2003). Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach einer Exposition von 52 Wochen geringe Hautprobleme, meist eine Hyperpigmentation. Apricitabine war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652, unter dem Affen an einer schweren, degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von Apricitabine, die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Die Firma Avexa plant derzeit Phase-IIb-Studien. Man hat sich vorgenommen, mit Apricitabine bis zum Jahr 2009 auf den Markt zu kommen.

Dioxolanthymidin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon - in dieser Untergruppe eine der wenigen neuen Substanzen. In präklinischen Versuchen sah Dioxolane relativ gut aus (Chung 2005, Liang 2006) - nun müssen klinische Studien zeigen, was mit DOT möglich ist. Phase-I-Studien sind im Gange.

Elvucitabine (oder ACH-126,443) ist ein Cytidinanalogon der Firma Achillion Pharmaceuticals. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) mit dem chemischen Namen beta-L-D4FC und besitzt ebenfalls eine Wirksamkeit gegen HIV und HBV. In vitro-Studien zeigten eine Wirksamkeit gegen zahlreiche NRTI-Resistenzen, es werden Viren mit ganz eigenen Resistenzen wie M184I oder die bislang ganz unbekannte Mutante D237E selektiert (Fabrycki 2003). Interessant scheint zudem die offenbar geringe mitochondriale Toxizität zu sein, ferner die extrem lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Dunkle 2001, Colucci 2005). Derzeit laufen Phase II-Studien bei HIV und HBV. Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen, doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0,7-0,8 Logstufen nach 28 Tagen. Die Studie wurde allerdings abgebrochen, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien auftraten (Dunkle 2003). Einige Patienten entwickelten außerdem Hautausschläge. Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine scheinen dagegen nicht aufzutreten. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine, allerdings möglicherweise auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). Geht die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? Im Moment laufen Studien mit niedrigen Dosen (10 mg) an Patienten mit der M184V-Mutation.

Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma, der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= "Enhanced Pro-Drug-Prinzip") des Fluorothymidins Alovudine besteht. Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. Man erhofft sich, dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden. Derzeit ist Fosalvudine in Phase I/II-Studien.

Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem "Enhanced Pro-Drug-Prinzip" von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT. In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997, Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich, allerdings nur moderat virologisch wirksam - nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0,7 Logstufen erreicht (Girard 2000). Nach Firmenangaben ist man auf derzeit auf Partnersuche, um Phase-IIb- und -III-Studien angehen zu können.

KP-1461 von Koronis ist eine orale Vorstufe von KP-1212, einem NRTI, das offenbar bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv bleibt. Der Wirkmechanismus (selektive virale Mutagenese) unterscheidet sich von klassischen NRTIs, die einen Kettenabbruch induzieren (Harris 2005). Es gibt keine Kreuzresistenzen zu anderen NRTIs und wohl auch keine mitochondriale Toxizität. In Phase Ia-Studien wurde diese spannende Substanz von gesunden Probanden gut vertragen, Ende 2006 wurde eine erste Phase-Ib-Studie an HIV-infizierten Patienten abgeschlossen.

MIV-210 ist eine Vorstufe des Guanosinalogons FLG von Medivir, das auch eine HBV-Wirkung hat und in vitro gegen diverse NRTI-Resistenzen (multiple TAMs, aber auch T69-Insertionen) seine Wirkung behält (Zhang 2002). 2003 wurde eine Kollaboration von Medivir mit GSK vereinbart, von der sich GSK inzwischen jedoch wieder zurückzog - die Entwicklung von MIV-210 soll trotzdem weiter gehen. Im September 2005 begann eine Phase IIa-Studie bei HIV-infizierten Patienten. Da ähnliche (fluorierte) Substanzen wie Lodenosin vor allem hepatotoxisch waren, liegt ein Hauptaugenmerk zunächst auf der Verträglichkeit.

Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickeltes (und inzwischen auch schon vermarktetes) Nukleosidanalogon, das AZT sehr ähnlich ist. Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg Phosphazid sank die Viruslast im Median um 0,7 Logstufen. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist, ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt notwendig. Die D67N-Mutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. Saquinavir (Sitdykova 2003). Es fällt allerdings schwer, einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken - eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen.

Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset. Die Substanz ist eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Für beide Enantiomere exististieren möglicherweise unterschiedliche Resistenzpfade, wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter antiviraler Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). Eine doppelblind randomisierte Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation zeigte nach 28 Tagen noch eine Wirkung von 0,4 Logstufen (Cahn 2007).

Stampidin ist ein Nukleosidanalogon, das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006). Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D’Cruz 2004). Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt, Daten stehen noch aus.

Aus den Augen, aus dem Sinn - folgende NRTIs wurden wieder verworfen:

• Adefovir dipivoxil von Gilead, kaum Wirkung gegen HIV, Nephrotoxizität
• FddA (Lodenosin^®) von Bioscience, 1999, Leber/Nierenschäden
• dOTC von Biochem Pharma, Toxizität in Affen
• Lobucavir von BMS, Kanzerogenität
• GS 7340 von Gilead, wohl wegen unbefriedigender klinischer Daten
• DAPD (Amdoxovir) von Gilead, Anfang 2004, Veränderungen an den Augenlinsen; wird möglicherweise doch weiter entwickelt (?)
• SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761
• MIV-310 (Alovudin, FLT) von Boehringer, März 2005, enttäuschende Phase-II-Studie
• Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte, 2006, Pankreatitiden

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