|
Home
Geschichte
|
HIV
Medicine
Wer ?
Was ?
FMI
|
Flying
Publisher
 |
|
HIV.NET 2007 Nachrichten HAART Klinik Medikamente Kongressberichte Mailing-Liste
|
HAART 2007 zur Übersicht
Nukleosidanaloga ("Nukes", NRTIs)
Wirkungsweise
Die Nukleosidanaloga ("Nukes") werden auch als Nukleosidische
Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) bezeichnet. Ihr Ansatzpunkt ist das HIV-Enzym Reverse
Transkriptase. Als alternative Substrate oder "falsche Bausteine" konkurrieren sie mit
physiologischen Nukleosiden, von denen sie sich durch geringe Modifikationen am Zuckermolekül
(Ribose) unterscheiden. Der Einbau der Nukleosidanaloga induziert den Abbruch der DNS-Kette, da
keine beständigen Phophodiesterbrücken zur Doppelstrangstabilisierung aufgebaut werden
können. Nukleosidanaloga sind "Pro-Drugs", d. h. sie werden von der Zelle
unverändert aufgenommen und erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung, bei
der ihnen schrittweise drei Phosphatreste angehängt werden. Wirksam sind sie erst als
Triphosphatderivate. AZT und D4T sind Thymidin-Analoga, FTC und 3TC sind Cytidin-Analoga.
Kombinationen von AZT + D4T oder FTC + 3TC machen daher keinen Sinn, da sie um die gleichen Basen
konkurrieren (Havlir 2002). DDI ist ein Inosin-Analogon, das in Dideoxyadenosin umgewandelt wird,
Abacavir ein Guanosin-Analogon. Es bestehen relativ starke Kreuzresistenzen unter den
Nukleosidanaloga (siehe auch das Kapitel Resistenzen). Nukleosidanaloga waren die ersten Medikamente in der HIV-Therapie. Mit ihnen
bestehen die meisten Erfahrungen - AZT wurde bereits 1987 zugelassen. Sie sind einfach einzunehmen,
bei den meisten reicht die einmal tägliche Einnahme. Die Verträglichkeit ist anfangs recht
gut. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind allerdings Müdigkeit, Kopfschmerzen und
gastrointestinale Probleme, die von leichtem Völlegefühl bis hin zu Übelkeit,
Erbrechen und Diarrhoen sehr variieren. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch gut
behandelbar (siehe Nebenwirkungen). Nukleosidanaloga können allerdings ein breites Spektrum von
Langzeitneben-wirkungen verursachen, das von Myelotoxizität, Laktatazidosen, Polyneuropathie
bis hin zu Pankreatitiden reicht. Nachdem man zunächst gedacht hatte, dass die Lipodystrophie
ausschließlich auf PIs zurückzuführen wäre, wurde in den letzten Jahren klar,
dass viele metabolische Störungen und insbesondere die Lipoatrophie auch durch Nukleosidanaloga
entstehen (Galli 2002). Sie sind wahrscheinlich über eine mitochondriale Toxizität zu
erklären, die 1999 erstmals beschrieben wurde (Brinkman 1999). Auch Mitochondrien
benötigen Nukleoside. Der Stoffwechsel dieser wichtigen Zellorganellen wird durch den Einbau
falscher Nukleoside ebenfalls gestört, die Mitochondrien degenerieren. Zwischen den einzelnen
Substanzen gibt es deutliche Unterschiede in der mitochondrialen Toxizität: Näheres dazu
im Kapitel "Mitochondriale Toxizität". Nukleosidanaloga werden überwiegend renal eliminiert und interagieren nicht
mit Medikamenten, die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. Das Interaktionspotential
ist daher gering. Allerdings kann zum Beispiel Ribavirin die intrazelluläre Phosphorylierung
von AZT oder D4T senken (Piscitelli 2001). Bei niereninsuffizienten Patienten müssen im
Gegensatz zu den PIs und NNRTIs die Dosen angepasst werden. Einzelsubstanzen Abacavir (Ziagen®) In Kombination mit AZT+3TC (Trizivir®, siehe auch Triple-Nuke) war Abacavir weniger effektiv als Efavirenz (Gulick 2004). In der doppelblind randomisierten CNA3005-Studie war dies auch gegenüber Indinavir der Fall, vor allem bei hoher Viruslast (Staszewski 2001). Dagegen entsprach die Wirksamkeit etwa der von Nelfinavir (Matheron 2003). Jeweils mit 3TC kombiniert, ist die Wirkung außerdem mit AZT (DeJesus 2004) und D4T (Podzamczer 2006) vergleichbar. Mit Abacavir kann eine virologisch versagende Therapie erfolgreich intensiviert werden, wenn schnell gehandelt wird und die Viruslast nicht zu hoch ist (Katlama 2000, Rozenbaum 2001). Abacavir wird auch verwendet, um eine HAART zu vereinfachen. Zahlreiche randomisierte Studien demonstrierten, dass Patienten unter einer erfolgreichen PI- oder NNRTI-Therapie relativ sicher auf Abacavir plus zwei NRTIs umsteigen können (Clumeck 2001, Katlama 2003, Martinez 2003, Bonjoch 2005). Allerdings ist dies nicht ganz ohne Risiko - vor allem bei Vorbehandlung ist virologisches Versagen möglich (Opravil 2002, Martinez 2003). Vorsicht ist zudem bei der Kombination mit TDF+3TC geboten, unter der sich rasch Resistenzen entwickeln (siehe Abschnitt "Triple Nuke"). Hinsichtlich der mitochondrialen Toxizität ist Abacavir günstiger als einige andere Substanzen. Im Vergleich zu D4T ist das Lipoatrophie-Risiko gering (Podczamcer 2006). Eine Lipoatrophie bessert sich nach Wechsel von D4T auf Abacavir (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, McComsey 2004). Dies geht mit einer Zunahme der mitochondrialen DNA einher (Hoy 2004, Martin 2004, McComsey 2005). Belastet ist Abacavir durch die Hypersensitivitätsreaktion (HSR), einer mit Fieber und Krankheitsgefühl einhergehenden allergischen Reaktion (siehe Kapitel Nebenwirkungen). Sie tritt bei 4-6 % der Patienten auf (fast immer in den ersten 6 Wochen). Bei akut infizierten Patienten scheint das Risiko höher zu sein (bis zu 18 %), hier sollte Abacavir vermieden werden (Stekler 2006). Bei Reexposition kann die HSR sogar tödlich sein. Eine schwere HSR kann nach nur einer einzigen Abacavir-Tablette (De la Rosa 2004) oder nach einer Therapiepause und vorheriger Verträglichkeit auftreten (El-Sahly 2004). Eventuell ist die HSR bei einmal täglicher Gabe häufiger (Goedken 2005). Die Kombination aus eindringlich warnendem Beipackzettel und unspezifischen Symptomen machen die HSR zu einer steten Herausforderung für Arzt. Es besteht eine genetische Prädisposition: Patienten mit dem HLA-Typ B5701 sind gefährdeter als andere - bei ihnen tritt die HSR in bis zu 80 % auf (Mallal 2002, Hetherington 2002). Allerdings ist eine HSR auch ohne diesen HLA-Typ möglich. Daten der PREDICT-Studie, die bei rund 2.000 Patienten prospektiv den prädiktiven Wert der HLA-Typisierung untersuchte, werden mit Spannung erwartet. Möglicherweise wird man in Zukunft der Abacavir-Gabe eine HLA-Typisierung voranschicken, in einigen Ländern ist sie schon gängige Praxis. Wer sie hierzulande bezahlen soll, ist unklar. AZT (Zidovudin, Retrovir®) war das erste antiretrovirale Medikament, das 1987 auf den Markt kam. Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil, zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (Fischl 1987). Zwei weitere frühe, sehr große Studien, ACTG 016 und 019, ergaben dagegen bei asymptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (Fischl 1990, Volberding 1990). Schon damals zeichnete sich ab, dass der Erfolg einer AZT-Monotherapie von kurzer Dauer ist. Die Concorde-Studie brachte AZT zeitweise sogar in Verruf; sie zeigte, dass es auf lange Sicht keinen Vorteil durch AZT gab. Auch führten zu hohe Dosen in den ersten Jahren zu einer beachtlichen Myelotoxizität (Fischl 1990), die jedoch auch bei der heute üblichen Dosis nicht unterschätzt werden darf (Blutbildkontrollen!). Bei dauerhafter Einnahme ist das MCV fast immer erhöht, es eignet sich sogar bedingt als Compliance-Kontrolle. Ein weiteres Problem können die vor allem anfänglich auftretenden gastrointestinalen Beschwerden sein. Die AZT-typische Myopathie oder auch eine Kardiomyopathie ist dagegen relativ selten. Ein "logistischer" Nachteil von AZT ist, dass es zweimal täglich eingenommen werden muss, was die Substanz für Once-Daily-Kombinationen disqualifiziert. Zudem geriet AZT zuletzt unter Druck, als es in der 934-Studie vor allem aufgrund schlechterer Tolerabilität gegenüber Tenofovir signifikant schlechter abschnitt. Insbesondere schwere Anämien waren im AZT-Arm gegenüber Tenofovir signifikant erhöht, sie führten in immerhin 5,5 % der Fälle zum Abbruch (Gallant 2006). AZT ist dennoch bis heute Bestandteil vieler Regime und Transmissions-prophylaxen geblieben. Insbesondere die fehlende Neurotoxizität und die gute Liquorgängigkeit sind Vorteile der Substanz. Zudem gibt es mit keiner anderen Substanz so viele Erfahrungen. AZT ist sowohl in Combivir® als auch in Trizivir® in einer etwas höheren Dosis (300 statt 250 mg) enthalten, was gelegentlich zu einer höheren Myelotoxizität führt. Bemerkenswert ist, dass 2005 der US-Patentschutz für AZT abgelaufen ist. AZT könnte schon bald deutlich billiger werden. DDC (Zalcitabin, HIVID®) war 1992 der dritte NRTI. Die schwache Wirkung sowie Probleme mit Pharmakokinetik und Nebenwirkungen führten dazu, dass DDC im Juni 2006 vom Markt genommen wurde - ein Novum in der HIV-Medizin. DDI (Didanosin, Videx®) war 1991 das zweite zugelassene Nukleosidanalogon. Die Einführung magensaftresistenter Hartkapseln, die 2000 die Kautabletten ablösten, verbesserte die Verträglichkeit und Akzeptanz durch die Patienten. Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil bei therapienaiven Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI allerdings geringer. So ergab die Hinzufügung von DDI in der Delta 2-Studie einen signifikanten Überlebensvorteil, nicht jedoch in CPCRA007 (Saravolatz 1996). In ACTG 175 war eine Monotherapie mit DDI effektiver als AZT, und zwar auch hinsichtlich der Krankheitsprogression (Hammer 1996). Diese Überlegenheit wurde allerdings in anderen Studien nicht bestätigt (Dolin 1995, Floridia 1997). Bei AZT-Versagen ist DDI wohl effektiver als D4T (Havlir 2000). In neueren Studien wird DDI nur noch selten verwendet. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden und Polyneuropathien. Spezifisch ist eine Pankreatitis, die in bis zu 10 % auftritt, in Einzelfällen sogar tödlich sein kann und wohl dosisabhängig ist (Jablonowski 1995). Die Ursache ist möglicherweise auf Störungen des Purin-Metabolismus zurückzuführen (Moyle 2004). Insbesondere in Kombination mit Ribavirin, Hydroxyurea oder Tenofovir ist Vorsicht geboten (Havlir 2001, Martinez 2004). Die gleichzeitige Gabe dieser Substanzen sollte vermieden werden. Auch die Kombination mit D4T ist zumindest in der Primärtherapie nicht mehr zu empfehlen (siehe u. a. Kapitel "Problematische Primärtherapien"). Patienten mit einer Pankreatitis-Anamnese sollten kein DDI erhalten. Bei weniger als 60 kg Körpergewicht sollte die Dosis von 400 mg auf 300 mg reduziert werden. DDI muss nüchtern eingenommen werden. Aufgrund seiner Toxizität hat DDI deutlich an Attraktivität verloren, es spielt nur noch in bestimmten Resistenz-Situationen eine Rolle (Molina 2005). D4T (Stavudin, Zerit®) war nach AZT das zweite Thymidin-Analogon. Anfangs subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen, kaum Myelotoxizität) und sicher genauso effektiv (Spruance 1997, Squires 2000), war D4T lange eines der meistverwendeten HIV-Medikamente. Durch mehrere Studien ist es inzwischen allerdings sehr unter Druck geraten. In der Gilead 903-Studie, in der D4T an therapienaiven Patienten doppelblind gegen Tenofovir getestet wurde, zeigte sich zwar eine vergleichbare Effektivität, allerdings eine deutlich höhere mitochondriale Toxizität (Gallant 2004). Die FTC-301-Studie, in der D4T doppelblind gegen FTC getestet wurde, wurde sogar vorzeitig abgebrochen - D4T war nicht nur toxischer, sondern auch schwächer (Saag 2004). Es besteht kein Zweifel mehr, dass die Langzeittoxizität unter D4T größer ist als unter anderen NRTIs. Die Datenlage ist erdrückend - und zwar nicht nur durch Labordaten (Martin 2004, McComsey 2005), sondern auch durch klinische Beobachtungen. D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen, Hyperlaktatämien und Guillain-Barré-ähnliche Syndrome (Mokrzycki 2000, John 2001, Shah 2003). In Kohortenstudien war das Risiko einer Lipoatrophie unter D4T nach einem Jahr verdoppelt (Mauss 2002), nach zwei Jahren verdreifacht (Bernasconi 2002). Andere Studien weisen in die gleiche Richtung (Mallal 2000, Chene 2002, Mallon 2003, Podcamzer 2006). Zudem wurden zahlreiche Studien veröffentlicht, in denen sich der Ersatz von D4T durch andere NRTIs, vor allem durch Abacavir oder Tenofovir, positiv auf die Lipoatrophie und andere metabolische Störungen auswirkte (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, Martin 2004, McComsey 2004, Libre 2006). Nach der jetzigen Datenlage kann es nur eine Konsequenz geben: D4T sollte, wenn nach Resistenzlage möglich, vermieden bzw. ersetzt werden, und zwar am besten durch Abacavir oder Tenofovir (Moyle 2006). Eine Sicherheit für eine Rückbildung der Lipoatrophie gibt es jedoch nicht, und man muss Geduld haben. D4T spielt in den meisten Industrieländern so gut wie keine Rolle mehr, es gibt kaum noch Gründe, es zu verschreiben. In den sogenannten Entwicklungsländern ist dies anders, dort ist D4T vor allem aufgrund der fehlenden Myeloxizität ein wichtiger Kombinationspartner geblieben. 3TC (Lamivudin, Epivir®) wurde im August 1996 als fünfter NRTI in Europa zugelassen. Es ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon, dessen wesentlicher Nachteil eine schnelle Resistenzbildung ist - die Punktmutation M184V genügt, und 3TC wirkt nicht mehr. Unter Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen NRTIs. Als Bestandteil von Combivir®, Kivexa® und Trizivir® ist 3TC wohl eine der am häufigsten eingesetzten antiretroviralen Substanzen überhaupt. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC Krankheitsprogression und Überleben signifikant, wenn es einer NRTI-Therapie hinzugefügt wurde (Staszewski 1997). Die Mutation M184V hat nicht nur Nachteile. Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZT-resistenter Viren, sondern reduziert auch die virale Fitness (Miller 2002). Die Fortführung von 3TC-Mono bei vorbehandelten Patienten mit der M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der HAART (siehe auch Salvage-Kapitel). Es kann also durchaus Sinn machen, 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der Therapie zu belassen, um M184V zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren. In der Atlantic-Studie war 3TC in Kombination mit D4T+DDI virologisch schwächer als Indinavir bzw. Nevirapin (Van Leeuwen 2003). Ungünstig ist auch die Kombination mit Abacavir und Tenofovir (siehe Abschnitt "Triple-Nuke"). Die antivirale Potenz ist mit der des "Hauptkonkurrenten" FTC in etwa vergleichbar (Rousseau 2003, Benson 2004). Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC, ist auch 3TC für die tägliche Einmal-Gabe zugelassen (De Jesus 2004). Wichtiger Nebeneffekt von 3TC ist eine relativ gute Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren, die bei Koinfektionen genutzt werden sollte. FTC (Emtricitabin, Emtriva®) ist ein Cytidin-Analogon, das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist, jedoch eine längere Halbwertszeit hat. Eine einmal tägliche Gabe ist möglich. Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV, die Verträglichkeit ist gut, das Interaktionspotential gering (Frampton 2005). FTC hat eine geringe Affinität zur mitochondrialen Polymerase, so dass das Risiko mitochondrialer Toxizität wahrscheinlich relativ niedrig ist. FTC war, sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT, mindestens so effektiv wie 3TC (Rousseau 2003, Benson 2004). Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Punktmutation M184V aufgehoben. Nach den Daten des vorzeitig gestoppten FTC-301-Trials (Saag 2004) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser, weil verträglicher, als AZT+3TC (Gallant 2006), wobei dies wahrscheinlich nicht auf Unterschiede zwischen FTC und 3TC zurückzuführen waren. In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Once-Daily-Kombination aus FTC+DDI+Efavirenz (Molina 2005). FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden, vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada®). Die Einzelsubstanz FTC spielt dagegen nur eine untergeordnete Rolle. In den 902- und 907-Studien, in denen Tenofovir zu einer bestehenden HAART gegeben wurde, fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0,6 Logstufen ab (Schooley 2002, Squires 2003). Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm. In der 903-Studie, in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde, zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz (Gallant 2004), bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien. Analog dazu ergaben Labordaten, dass Tenofovir in seiner phosphorylierten Form nur eine geringe Affinität für mitochondriale Polymerasen hat (Suo 1998). Aufgrund dieser überzeugenden Daten wird die Substanz seit der Zulassung 2001 sehr häufig eingesetzt. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (Gallant 2006), vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. Tenofovir kann darüber hinaus helfen, D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern (Moyle 2006, Llibre 2006). Mit breitem Einsatz traten allerdings auch Probleme zutage. Vor allem die Kombination mit DDI sollte aus diversen Gründen vermieden werden (siehe "Problematische Primärtherapien"). Eine ungünstige Interaktion besteht mit Atazanavir, das unbedingt geboostert werden muss (Taburet 2004). Wirksamkeits-Probleme gibt es im Rahmen bestimmter Triple-Nuke-Therapien (siehe dort). Im Rahmen eines virologischen Therapieversagens unter Tenofovir tritt zudem häufig die K65R-Mutation auf, eine problematische Nukleosidanaloga-Resistenz. Wesentliches Problem von Tenofovir ist jedoch die potentielle Nephrotoxizität (siehe auch Kapitel HHIV und Niere). Tenofovir ist assoziiert mit einer milden bis moderaten Nierenfunktionsstörung (Gallant 2005, Mauss 2005, Thompson 2006, Heffelfinger 2006). Schwere Störungen sind selten. In der Schweizer Kohorte mussten 46 von 2592 Patienten (1,6 %) Tenofovir aufgrund renaler Toxizität abbrechen, und zwar durchschnittlich nach 442 Tagen (Fux 2007). Das Nierenversagen kann auch im Rahmen eines Fanconi-Syndroms beobachtet werden, einem Defekt des proximalen Tubulustransports (Karras 2003, Schaaf 2003, Peyriere 2004). Patienten mit Nierenschäden sollten eher kein Tenofovir erhalten bzw. unbedingt die Dosis reduzieren (siehe Medikamententeil). Gefährdet sind außerdem alte und leichte Patienten (Crane 2006), allerdings lässt sich derzeit nicht verlässlich voraussagen, wer ein Problem mit Tenofovir bekommt und wer nicht. Nach der derzeitigen Datenlage ist es wichtig, gerade beim Langzeiteinsatz wachsam zu bleiben und die Nierenfunktion regelmäßig zu untersuchen. Die Wahl des NRTI-Backbones Alle klassischen HAART-Regime enthalten bislang als "Rückgrat" jeweils zwei Nukleosidanaloga bzw. Nukleotidanaloga ("Nuke-Backbone"). Dieses hat vor allem historische Gründe: NRTIs waren die ersten HIV-Medikamente, und als die PIs auf der Bildfläche erschienen, war die Gabe zweier NRTIs als Standard etabliert. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität einiger NRTIs wird dieses Konzept immer mehr hinterfragt. Allerdings sind die Daten für Kombinationen ganz ohne NRTIs (siehe auch "Nuke-Sparing") noch zu spärlich, als dass derartige Strategien außerhalb kontrollierter Studien empfohlen werden können. Frühere NRTI-Backbones enthielten mit AZT oder D4T meist ein Thymidin-Analogon (TA). Angesichts der Toxizitätsprobleme beider Substanzen, aber auch angesichts problematischer Resistenzen bei Therapieversagen (siehe Resistenzkapitel), wird inzwischen meist auf TA-freie Backbones ausgewichen. Die wichtigsten sind TDF+3TC, TDF+FTC und ABC+3TC. Diese Kombinationen haben überdies den Vorteil, dass mit ihnen einmal tägliche Therapien möglich sind, bei TDF+FTC und ABC+3TC sogar in jeweils nur einer einzigen Tablette. Sie haben daher vielerorts den langjährigen Standard-Backbone AZT+3TC abgelöst. Für Tenofovir-basierte Therapien gibt gute Daten, vor allem in Kombination mit Efavirenz. In der Gilead 903-Studie war die Kombination TDF+3TC nicht nur virologisch so effektiv wie D4T+3TC, sondern auch deutlich verträglicher (Gallant 2004). Nach der Einführung von FTC und der Kombinationstablette Truvada® im August 2004 wird Tenofovir mehr mit FTC als mit 3TC eingesetzt. TDF+FTC sind derzeit in Phase III/IV-Studien der am meisten verwendete NRTI-Backbone. In der Gilead 934-Studie (Gallant 2006) wurden an insgesamt 509 therapienaiven Patienten TDF+FTC und AZT+3TC (plus jeweils Efavirenz) verglichen. Nach 48 Wochen erreichten unter TDF+FTC mehr Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (80 versus 70 %). Die signifikanten Unterschiede waren hauptsächlich auf die schlechtere Verträglichkeit von AZT+3TC zurückzuführen, die häufiger zum Abbruch führte (9 versus 4 %). Virologisches Versagen und Resistenz-Mutationen waren in beiden Armen etwa gleich häufig bzw. selten. Zwar war nach 96 Wochen kein signifikanter Unterschied mehr zu beobachten, dafür waren lipoatrophe Nebenwirkungen unter TDF+FTC seltener als unter AZT+3TC (Pozniak 2006). Tenofovir-basierte Therapien werden in Zukunft weiter eine wichtige Rolle spielen - vorausgesetzt, es gibt keine unliebsamen Überraschungen hinsichtlich der Nephrotoxizität. ABC+3TC Auch ABC+3TC, die als Kivexa® ebenfalls in einer festen Kombination zur Verfügung stehen, sind eine echte Alternative zu AZT+3TC. In der doppelblind randomisierten CNA30024-Studie ist die Nicht-Unterlegenheit von ABC+3TC gegenüber Combivir® demonstriert worden (DeJesus 2004). Es wurde sogar ein signifikant höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet, allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien (DeJesus 2004). Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (Moyle 2004). In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC, aber weniger toxisch (Podzamczer 2006). Vergleichende Studien mit TDF+FTC gibt es bislang nicht. Zu beachten ist, dass ABC+3TC deutlich kürzere Halbwertszeiten haben. Ob dies dazu führt, dass eine unregelmäßige Einnahme schlechter "verziehen" wird und eher Resistenzen entstehen, ist bislang nicht bewiesen. Ein Vorteil gegenüber TDF+FTC könnte sein, dass die meist neben der M184V auftretende L74V-Mutation weniger Kreuzresistenzen verursacht als die Tenofovir-assoziierte K65R-Mutation. Ein deutlicher Nachteil besteht wiederum bei der Kombination mit NNRTIs: Angesichts des Allergiepotentials von Abacavir und den NNRTIs ist die Differentialdiagnose zwischen NNRTI-Rash und Abacavir-HSR oft schwierig. Wir raten daher vom gleichzeitigen Einsatz ab - es werden unnötig Therapieoptionen aufs Spiel gesetzt. Betont werden sollte, dass sich die erwähnten Studien meist auf die Primärtherapie beziehen. Bei vorbehandelten Patienten kann, bedingt durch Resistenzen und Unverträglichkeiten, eine Vielzahl anderer, individuell zugeschnittener Backbones notwendig werden. Vermieden werden sollten allerdings möglichst die unten genannten Kombinationen. AZT+3TC In vielen Leitlinien gilt AZT+3TC noch als einer der Standard-Backbones für die Primärtherapie. Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. Die Resistenzlage ist günstig: Eine unter 3TC häufige M184V-Mutation macht wahrscheinlich für AZT wieder empfindlich. AZT+3TC werden zumeist als Combivir® gegeben. Obwohl die Zulassungsstudie keine Toxizitätsunterschiede ergab (Eron 2000), haben wir die Erfahrung gemacht, dass die in Combivir® auf 300 mg erhöhte AZT-Dosis für manche Patienten (Schwangere!) zu hoch ist und zu einer Anämie führen kann. In diesen Fällen ist es einen Versuch wert, AZT+3TC einzeln zu geben und so die AZT-Dosis auf 250 mg zu reduzieren.AZT+3TC sind etwa so effektiv wie D4T+3TC (Foudraine 1998, Eron 2000, Squires 2000) oder AZT+FTC (Benson 2004). In der ACTG 384-Studie zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003, Shafer 2003), was ihren Status als Standard zunächst untermauerte. Dieser begann in den letzten Jahren zu bröckeln: Die anfänglich seltenere Lipoatrophie-Rate (Molina 1999) stellt sich wohl nur etwas später als D4T+DDI. Zudem waren AZT+3TC in der 934-Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (Gallant 2006, Pozniak 2006). Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (DeJesus 2004). Diese Beobachtung und die Tatsache, dass eine einmal tägliche Gabe nicht möglich ist, sorgen dafür, dass AZT+3TC ganz erheblich an Boden verloren haben. Nicht empfohlene und schlechte Backbones Fast alle Guidelines empfehlen inzwischen explizit, die früher populäre Kombination aus D4T+DDI zu vermeiden. Sie ist mitochondrial zu toxisch und war AZT+3TC unterlegen (Robbins 2003). Bei Therapieversagen liegen meist Thymidin-Analoga-Mutationen (TAMs) vor, die künftige Optionen verbauen könnten. Angesichts der heutigen Auswahl an NRTIs gibt es keine Situation mehr, die den Einsatz von D4T+DDI - zumindest in der Primärtherapie - noch rechtfertigt. Auch D4T+3TC sind in der Primärtherapie nur noch bedingt zu empfehlen. Diese Kombination ist zwar gerade am Anfang subjektiv sehr gut verträglich, hat aber durch D4T Probleme mit der Langzeittoxizität. Studien wie ABCDE oder 903 haben gezeigt, dass D4T+3TC mehr Lipoatrophie verursachen als ABC+3TC oder TDF+3TC (Gallant 2004, Podzamczer 2006). Wir würden D4T+3TC heute nur noch verwenden, wenn aufgrund von Komorbiditäten weder AZT noch TDF in Frage kommen, zum Beispiel bei nierenkranken, anämischen Patienten, in denen zudem ein HRS schwer zu managen ist (begleitende Infektionen, schlechte Compliance). Wird mit D4T+3TC begonnen, sollte D4T rasch ersetzt werden. Gegen AZT+DDI sprechen die notwendige Nüchterneinnahme von DDI (während AZT mit einer Mahlzeit besser vertragen wird) und die möglicherweise etwas größeren gastrointestinalen Nebenwirkungen. TDF+DDI sind relativ toxisch und zeigten zuletzt in vielen Studien eine schlechte Wirksamkeit (siehe auch "Problematische Primärtherapien"). TDF+ABC dürften aufgrund rascher Resistenzbildung problematisch sein. Antagonistisch sind AZT+D4T und FTC+3TC. Auch eine "Schaukeltherapie" mit regelmäßigem Wechsel von einem Backbone zum anderen kann derzeit nicht empfohlen werden, obwohl Studien zeigen, dass diese Strategie zumindest nicht schadet (Molina 1999, Martinez-Picado 2003). Literatur zu Nukleosid- und Nukleotidanaloga
|
|
|
Wichtiger Hinweis für die Leser
|
|||
