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HAART 2007
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ART 2007/2008: Hinterm Horizont geht's weiter

von Christian Hoffmann

Trotz aller Fortschritte wächst der Bedarf an neuen Medikamenten. Dies gilt nicht nur für Patienten mit multiresistenten Viren, die auf neue Optionen warten, sondern für alle Patienten mit HIV. Weil eine Eradikation nicht in Aussicht ist, sind bei einer jahrzehntelangen Therapie erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten zu erwarten. Es müssen daher neue Medikamente entwickelt werden, die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen, sollten neue Substanzen möglichst potenter sein als die heutigen. Es folgt - ohne Gewähr auf Vollständigkeit - eine Übersicht über die Substanzen, die nach dem heutigen Stand (Anfang 2007) das meiste versprechen.

Alte Medikamente in neuem Gewand

Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren, Einnahme erleichtern. Mit Invirase 500®, Truvada® und Kivexa® fanden zuletzt gleich drei solcher Präparate auf den Markt, Atripla® steht vor der Tür. Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung.

Atripla® ist die Kombination aus Tenofovir+FTC (Truvada®) und Efavirenz (Sustiva®). Dieses Präparat ist insofern einmalig, als das sich erstmals in der Geschichte der HIV-Medizin Firmen zusammen taten, um eine Kombinationstablette zu schaffen: Von Gilead kommen TDF+FTC, BMS steuert Efavirenz bei. Atripla® ist rational betrachtet sicherlich keine Sensation (schließlich sind Truvada® und Sustiva® zusammen auch nur zwei Tabletten), ist aber psychologisch für Patienten und Behandler wichtig. Eine Pille pro Tag ist eine komplette, gut wirksame Therapie! So manchem Routinier, der die Anfangszeiten von HAART mit drei Mal täglich sechs Tabletten und mehr erlebt hat, wird da warm ums Herz. Die Produktion einer Mischung war nicht ganz einfach, so dass man sich zu einer Zweischichten-Filmtablette entschied, bei denen beide Präparate - Truvada® und Sustiva® - schlicht zusammengepresst werden. Die Bioequivalenz mit den Einzelsubstanzen ist gezeigt worden (Mathias 2006). Im Juli 2006 wurde Atripla® von der FDA zugelassen. In Europa wird erst Ende 2007 mit der Einführung gerechnet, da die Hersteller sich noch mit MSD einigen müssen, das in einigen Ländern die Rechte an Efavirenz unter dem Namen Stocrin® besitzt.

Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA als neue Galenik zugelassen. Sie reduziert die Nelfinavir-Gabe auf 2 x 2 Tabletten täglich. In einer Studie erwies sich die neue Galenik als verträglicher, vor allem hinsichtlich gastrointestinaler Nebenwirkungen - und das, obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher lagen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003, Kaeser 2003). In Europa, wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird, wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein.

Zerit® PRC (PRC = "prolonged release capsule" oder XR = "extended release") ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002), die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde, jedoch nie auf den Markt kam bzw. kommen wird. D4T ist wohl zu "out". Stattdessen wird versucht, D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern (Haraguchi 2003, Dutschman 2004).

Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung. Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. Derzeit führt Boehringer dazu intensiv Studien durch, Daten sind noch nicht veröffentlicht worden.

Norvir®-Tabletten sind, wie eine erste Studie an gesunden Probanden zeigte, wohl den bisherigen Kapseln bioäquivalent (Cai 2007). Sofern sich dies an größeren Patientenzahlen bestätigt und die Firma am Ball bleibt, könnte die lästige Kühlung von Ritonavir endlich überflüssig werden.

Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen, wie die Erfahrungen aus Afrika, Indien oder Thailand zeigen. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004). Fixe Kombinationen wie Triomune von Cipla (D4T+3TC+Nevirapin), GPO-vir von GPO (D4T+3TC+Nevirapin) oder Zidovex-LN von Imunus (AZT+3TC+Nevirapin) sind nur einige Beispiele. Diese Präparate spielen in den Industrieländern keine Rolle. Da aber für viele Substanzen demnächst die Patente auslaufen, wird sich hier einiges tun.

Literatur zu neuen Formulierungen und zu Kombinationspräparaten

  1. Baril JG, Pollard RB, Raffi FM, et al. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract LbPeB9014, 14th Int AIDS Conf 2002, Barcelona.

  2. Cai Y, Klein C, Roggatz U, et al. Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Abstract 52LB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30518.htm

  3. Dutschman GE, Grill SP, Gullen EA, et al. Novel 4'-substituted stavudine analog with improved anti-HIV activity and decreased cytotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:1640-6. http://amedeo.com/lit.php?id=15105115

  4. Haraguchi K, Takeda S, Tanaka H, et al. Synthesis of a highly active new anti-HIV agent 2',3'-didehydro-3'-deoxy-4'-ethynylthymidine. Bioorg Med Chem Lett 2003, 13:3775-7. http://amedeo.com/lit.php?id=14552777

  5. Johnson M, Nieto-Cisneros L, Horban A, et al. Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Abstract 548, 2nd IAS 2003, Paris.

  6. Kaeser B, Akintola DJ, Saifulanwar A, et al. Improved gastrointestinal tolerability of Roche nelfinavir 625 mg film-coated tablets. Abstract 6.4, 4th Int Worksh Clin Pharma HIV Ther 2003, Cannes.

  7. Laurent C, Kouanfack C, Koulla-Shiro S, et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. Lancet 2004, 364:29-34. http://amedeo.com/lit.php?id=15234853

  8. Mathias A, Plummer A, Skillington J, et al. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. Abstract TUE0098, XVI IAC 2006, Toronto.

  		 
     
 

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