Nach den Hoffnungen der Anfangszeit 1987-1990 und bescheidenen Erfolgen mit Monotherapien (Volberding 1990, Fischl 1990) stürzten spätestens die Ergebnisse der Concorde-Studie (Concorde 1994) Patienten und Behandler in eine mehrjährige Depression. AZT, im März 1987 mit großen Erwartungen eingeführt, brachte, so schien es, kaum etwas - zumindest als Monotherapie und bei frühem Einsatz. Auch die 1991-1994 hinzugekommen Nukleosidanaloga DDC, DDI und D4T führten nicht weiter. Mangels Optionen wurde Jahre über die Fragen debattiert, ob, wann und in welcher Dosis welches Nukleosidanalogon eingesetzt werden sollte. "Soll man sich nachts den Wecker für die fünfte AZT-Dosis stellen?", war so eine Frage.

Viele Patienten, die sich bis Mitte der 80er infiziert hatten, begannen zu sterben. Hospize wurden errichtet, mehr und mehr AIDS-Hilfen und ambulante Pflegedienste etabliert. Man begann sich einzurichten mit AIDS und Tod. Sicher, es gab Fortschritte auf dem Gebiet der opportunistischen Infektionen - Cotrimoxazol, Pentamidin, Ganciclovir, Foscarnet und Fluconazol retteten vielen Patienten zumindest kurzfristig das Leben. Manch einer träumte von einer "Mega-Prophylaxe", doch noch immer bestimmte Aussichtslosigkeit das Bild. Von der düsteren, fast depressiven Stimmung auf der IX. Welt-AIDS-Konferenz in Berlin im Juni 1993 redet mancher Teilnehmer noch heute. Zwischen 1989 und 1994 änderten sich die Mortalitätsraten in Deutschland kaum.

Die Ergebnisse der europäisch-australischen DELTA-Studie (Delta 1996) und der amerikanischen ACTG 175-Studie (Hammer 1996) ließen im September 1995 aufhorchen. Es wurde klar, dass zwei Nukleosidanaloga effektiver waren als eine Monotherapie. Die Unterschiede bei den klinischen Endpunkten AIDS und Tod waren hochsignifikant. Beide Studien wiesen auch darauf hin, dass es möglicherweise sehr wohl darauf ankam, gleich mit zwei Nukleosidanaloga anzufangen, statt die Substanzen nacheinander zu verpulvern.

Sicher war dies noch nicht der Durchbruch, aber nun liefen seit Monaten die ersten Studien mit Proteasehemmern (PIs), einer völlig neuen Wirkstoffklasse. Die PIs waren im Wissen um die Molekülstruktur von HIV und Protease designt worden - ihr klinischer Wert war unklar. Vorläufige Daten, vermischt mit Gerüchten, machten die Runde. Patienten und Behandler warteten voller Ungeduld. Ein Wettlauf zwischen den Firmen Abbott, Roche und MSD begann im Herbst 1995. Die Zulassungsstudien zu den PIs Ritonavir, Saquinavir und Indinavir wurden unter großem Aufwand durchgedrückt. Die Studien-Monitore der Firmen "wohnten" wochenlang in den Prüfzentren. Bis in die Nacht mussten Studienordner auf Vordermann gebracht, Tausende von Queries beantwortet werden. All diese Anstrengungen führten dazu, dass in beschleunigten Zulassungsverfahren zwischen Dezember 1995 und März 1996 alle drei PIs - nacheinander Saquinavir, Ritonavir und Indinavir - für die HIV-Therapie zugelassen wurden.

Vielen Behandlern (dem Autoren eingeschlossen) war allerdings zu diesem Zeitpunkt nicht im Ansatz klar, was in diesen Monaten wirklich geschah. Denn noch immer war AIDS allgegenwärtig. Und noch immer starben die Patienten, zumal nur wenige an den PI-Studien teilnahmen - und nur wenige nach heutigen Maßstäben adäquat behandelt wurden. Es blieben Zweifel. Zu oft hatten zuvor vermeintliche Wundertherapien Hoffnungen geweckt. Im Januar 1996, bei den 5. Münchner AIDS-Tagen, wurden noch andere Schwerpunkte gesetzt: Palliativmedizin, die Behandlung von CMV und Wasting, Schmerzmanagement, ja sogar Euthanasie war ein Seminar-Thema. Hier und da ein paar Beiträge zu "neuen Ansätzen", mehr war da nicht, verhaltener Optimismus das Maximum der Gefühle.

Im Februar 1996, auf der 3. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Washington, als Bill Cameron in der Late-Breaker-Session die ersten Daten der ABT-247-Studie herunter nuschelte, stockte vielen der Atem. Im Auditorium war es mucksmäuschenstill. Elektrisiert nahmen die Zuhörer zur Kenntnis, dass die bloße Hinzugabe von Ritonavir-Saft die Häufigkeit von Tod und AIDS von 38 % auf 22 % senkte (Cameron 1998). Was waren das für sensationelle Zahlen im Vergleich zu allem, was vorher publiziert worden war!

Doch oft noch kamen die jetzt, Anfang 1996, in großem Maßstab eingesetzten Kombinationen zu spät. Manch schwerkranker Patient kriegte in diesen Monaten zwar gerade so die Kurve und erholte sich, doch auch jetzt starben noch sehr viele Menschen. Zwar hatten sich die AIDS-Raten in einem großen Zentrum wie Frankfurt zwischen 1992 und 1996 schon halbiert (Brodt 1997), doch in einer kleinen Ambulanz wie in Kiel starb in diesem Jahr noch etwa jeder fünfte Patient!

Das Potential der PIs wurde nun gleichwohl langsam klar, und die Welt-AIDS-Konferenz in Vancouver im Juni 1996 war eine große Party. Die Medien berichteten ausführlich über die neuen "AIDS-Cocktails" und der seltsam unwissenschaftliche und auch ein bisschen dämliche Ausdruck von der "highly active antiretroviral therapy" (HAART) begann sich irreversibel zu verbreiten. Als Behandler ließ man sich nur zu gerne von dem Enthusiasmus anstecken.

David Ho, "Mann des Jahres" im Time Magazine 1996, hatte derweil mit seinen bahnbrechenden Studien die bis dahin unverstandene HIV-Kinetik aufgeklärt (Ho 1995, Perelson 1996). Bereits ein Jahr zuvor hatte Ho den Slogan "hit hard and early" geprägt, und fast alle nahmen ihn nun beim Wort. Im Wissen um den hohen Virus-Turnover und die tägliche, aberwitzige Zerstörung der CD4-Zellen gab es keine "Latenzphase" mehr - und kein Leben ohne antiretrovirale Therapie. In vielen Zentren wurde nun nahezu jeder Patient behandelt. Innerhalb von drei Jahren, von 1994-1997, sank der Anteil unbehandelter Patienten in Europa von 37 auf 9 %, während der Anteil der HAART-Patienten von 2 auf 64 % zunahm (Kirk 1998).

Es sah jetzt gut aus. Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin war im Juni 1996 eine dritte Wirkstoffklasse eingeführt worden. Auch Nelfinavir, ein neuer PI, war hinzugekommen. Man hatte jetzt Auswahl. Die meisten Patienten schienen die Pillen gut zu vertragen. 30 am Tag? Kein Problem. Wenn es doch half. Und wie es half! Die AIDS-Zahlen brachen ein. Innerhalb von vier Jahren, zwischen 1994 und 1998, sank die AIDS-Inzidenz in Europa von 30.7 auf 2.5/100 Patientenjahre - auf weniger als ein Zehntel. Einige gefürchtete opportunistische Infektionen (OI), insbesondere CMV und MAC, wurden geradezu selten (Mocroft 2000). HIV-Augenärzte mussten sich neue Aufgabenfelder suchen. Noch wenige Monate zuvor geplante OI-Trials kamen mangels Patienten ins Stocken. Hospize, gerade noch mit Spendengeldern hochgezogen, mussten schließen bzw. sich umorientieren. Die ersten Patienten zogen aus Hospizen wieder aus, begannen wieder zu arbeiten, Pflegezentren wurden geschlossen, AIDS-Stationen wurden mit anderen Patienten "fremdbelegt".

Sicher, so mancher Patient begann 1997 über einen dicken Bauch zu klagen, aber war das nicht nach Jahren des Wastings und der Zusatzernährung ein gutes Zeichen? Durch die niedrige Virämie würde eben deutlich weniger Energie verbraucht. Und außerdem enthielten die PIs auch Laktose und Gelatine. Die Patienten würden nun, weniger depressiv, ja auch endlich wieder mehr essen. So dachte man. Störend war höchstens, dass die Gesichter seltsam schmal blieben, und sich immer mehr Patienten über die hohen Pillenzahlen beschwerten.

Im Juni 1997 veröffentlichte die FDA eine Warnung zu Diabetes mellitus unter PIs. Spätestens auf der CROI in Chicago im Februar 1998 wurde den Behandlern bewusst, dass die PIs vielleicht doch nicht ganz so selektiv waren, wie man hatte glauben wollen - da reihte sich Poster an Poster, mit Bildern von Büffelnacken, Storchenbeinen und schmalen Gesichtern. Ein neuer Begriff war geboren, der fortan die antiretrovirale Therapie mit bestimmen sollte: Lipodystrophie. Auch bei HAART traf offenbar die alte Mediziner-Weisheit zu: Kein Medikament, das wirkt, bleibt ohne Nebenwirkungen. Unklar blieben die Ursachen. Anfang 1999 hörte man dann aus den Niederlanden zum ersten Mal eine einleuchtende Hypothese: die "Mitochondriale Toxizität" war geboren (Brinkman 1999). Sie ist in der HIV-Medizin ein allgegenwärtiger Terminus geworden, mit dem sich in diesem Buch ein ganzes Kapitel beschäftigt. Ein Lipodystrophie-Kapitel ist schon länger notwendig.

Die anfangs noch verbreitete Hoffnung auf eine mögliche Eradikation (Heilung) musste ebenfalls aufgegeben werden. Mathematische Modelle waren noch in 1997 von rund drei Jahren maximaler Virussuppression ausgegangen. Nach dieser Zeit, so hatte es geheißen, wären vermutlich alle infizierten Zellen abgestorben. Eradikation, ein Zauberwort. Inzwischen wurden die drei Jahre auf jedem Kongress nach oben korrigiert. Vermutlich ist die Natur nicht so leicht auszurechnen, und neue Studien kamen zu der ernüchternden Erkenntnis, dass HIV auch nach langfristiger Suppression in latent infizierten Zellen vorhanden bleibt. Niemand weiß, wie lange diese latent infizierten Zellen wirklich leben und ob nicht einige wenige ausreichen, um eine HIV-Infektion wieder aufflackern zu lassen, sobald die Therapie abgesetzt worden ist. Die letzte Hochrechnung, wann mit einer Eradikation dieser Zellen zu rechnen ist, lag bei 73,3 Jahren (Siliciano 2003). Zahlenspiele dieser Art sagen vor allem eines: HIV wird so schnell nicht heilbar sein. Die latenten Reservoire werden sich nicht so ohne weiteres auswaschen lassen. Andererseits muss auch erlaubt sein, über Heilung zu reden, auch wenn sie noch utopisch scheint -- wer nicht über Heilung redet, wird sie nie erreichen.

Realität geworden ist allerdings schon heute, was vor zehn Jahren utopisch schien: dass die HIV-Infektion lebenslang kontrolliert werden kann. Dies bedeutet allerdings enorme Herausforderungen an Patienten und Behandler. Und an die Industrie. Bessere Pillen müssen entwickelt werden. Nicht viele Patienten werden in der Lage sein, täglich über dreißig Jahre die heutigen Pillen zu festen Zeitpunkten zu schlucken. Aber das wird auch nicht notwendig sein. Once-Daily ist schon da, eine komplette HAART in einer einzigen Pille durch Atripla^® realistisch. CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer stehen vor der Tür. Möglicherweise werden sie die heutige antiretrovirale Therapie partiell ersetzen. Verändern in jedem Fall. Im Juni 2006 dann ein Novum in der HIV-Medizin: erstmals wurde ein Medikament wieder vom Markt genommen. HIVID^® brauchte wirklich niemand mehr. Zu toxisch, zu unbequem, zu schwach. Andere altgediente Substanzen werden folgen. Die antiretrovirale Therapie in zehn Jahren wird eine andere sein.

Gleichwohl hat das Wissen um die Risiken antiretroviraler Therapien in den letzten Jahren die Therapiementalität vieler Behandler verändert. Schon 2000 wurde manch forsche Empfehlung von früher wieder zurückgeschraubt. Statt "hit hard and early" heißt es heute "hit HIV hard, but only when necessary" (Harrington 2000). Bei der Frage "wann anfangen?" ist Fingerspitzengefühl gefragt. Dennoch darf bei aller Sorge um Nebenwirkungen nie vergessen werden, zu was HAART imstande ist. HAART wirkt oft Wunder! Kryptosporidien, Kaposi-Sarkome verschwinden wie von Geisterhand, selbst eine so furchtbare Krankheit wie die PML kann ausheilen.

Als HIV-Behandler tut man gut daran, offen für Neues zu sein. Wer nicht ständig sein Wissen erweitert, wird seine Patienten schon nach kurzer Zeit falsch behandeln. Wer sich auf den hüftsteifen Terminus einer evidenzbasierten Medizin beruft, ist schnell von gestern. Die HIV-Medizin ist im Fluss. Therapieleitlinien bleiben Leittlinien. Mit Erscheinung sind sie oft überholt. In Stein gemeißelte Gesetze gibt es nicht. Wer allerdings therapeutische Freiheit mit Beliebigkeit verwechselt, liegt ebenfalls daneben. Individualisierte Therapie heißt nicht beliebige Therapie. Und, man kann es nicht genug betonen: Eine schlechte Compliance ist auch ein Problem des Behandlers. Jeder Patient hat das Recht, zu erfahren, warum er welche Therapie nimmt oder nicht.

HIV bleibt ein gefährlicher, trickreicher Gegner. Patienten und Behandler müssen zusammen halten. Im Folgenden steht geschrieben, wie man ihm zu Leibe rücken kann.

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