Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert, die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990, Schooley 1990). Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte, funktionierte im Menschen leider nicht, wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle, aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor, hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt. Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet - meist geht es derzeit noch um "Proof of Principle".

TNX-355 (früher Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper, der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint TNX-355 nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern, sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. Entwickelt wird TNX-355 von Tanox Biosystem (Houston, Texas). TNX-355 kann nur intravenös verabreicht werden. Nach ersten Studien (Jacobsen 2004, Kuritzke 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen TNX-355 (10 bzw. 15 mg/kg) oder Plazebo. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten.

Nach diesen Daten ist TNX-355 sicherlich eine der spannenderen neuen Substanzen in der HIV-Medizin. Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für TNX-355 und löslichem CD4 geben, möglicherweise sind TNX-355-resistente Viren für lösliches CD4, das alleine nicht wirkt (siehe oben), überempfindlich (Duensing 2006). Eine Frage wird allerdings sein, ob die Funktionalität der CD4-Zellen nicht beeinträchtigt wird. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt, und angeblich ist die Bindungsstelle von TNX-355 an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden, den HLA-Klasse-II-Molekülen. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können, auch wenn TNX-355 die HIV-Bindungsstelle besetzt. Hoffen wir, dass dem so ist.

BMS-488043 ist ein Attachment-Inhibitor der Firma BMS. Als sogenanntes "small molecule" bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert so das Andocken an die CD4-Zelle. BMS-488043 bindet also nicht wie TNX-355 an den CD4-Rezeptor. Anfang 2004 wurden die ersten Ergebnisse bei HIV-infizierten Patienten publiziert (Hanna 2004). Unter 800 mg und 1800 mg jeweils zweimal täglich sank die Viruslast sank nach 7 Tagen Monotherapie im Mittel um 0,72 bzw. 0,96 Logstufen. Immerhin erreichten 15/24 Patienten mehr als eine Logstufe. Die Substanz wurde in dieser Studie gut vertragen. Allerdings ist die Pillenlast bislang noch hoch - die Galenik wird verbessert werden müssen. Außerdem könnten rasch Resistenzen auftreten - die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt. Möglicherweise könnte diese Art Attachment-Inhibitor eine Rolle in der Entwicklung von Mikrobiziden spielen (Kadow 2006).

1. Daar ES, Li XL, Moudgil T, Ho DD. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Proc Natl Acad Sci U S A 1990, 87:6574-6578. http://amedeo.com/lit.php?id=2395859
2. Duensing T, Fung M, Lewis S, Weinheimer S. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX-355. Abstract 158 LB, 13th CROI 2006, Denver.
3. Hanna G, Lalezari L, Hellinger J, et al. Antiviral activity, safety, and tolerability of a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects. Abstract 141, 11th CROI, 2004, San Francisco.
4. Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Abstract 536, 11th CROI 2004, San Francisco.
5. Kadow J, Wang HG, Lin PF. Small-molecule HIV-1 gp120 inhibitors to prevent HIV-1 entry: an emerging opportunity for drug development. Curr Opin Investig Drugs 2006, 7:721-6. http://amedeo.com/lit.php?id=16955683
6. Kuritzkes DR, Jacobson J, Powderly WG, et al. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. J Infect Dis 2004, 189:286-91. http://amedeo.com/lit.php?id=14722894
7. Norris D, Morales J, Godofsky E, et al. TNX-355, in combination with optimized background regimen, achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. Abstr. ThLB0218, XVI IAC 2006, Toronto
8. Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. Ann Intern Med. 1990, 112:247-253. http://amedeo.com/lit.php?id=2297203
9. Trkola A, Ketas T, Kewalramani VN, et al. Neutralization sensitivity of human immunodeficiency virus type 1 primary isolates to antibodies and CD4-based reagents is independent of coreceptor usage. J Virol 1998, 72:1876-85. http://amedeo.com/lit.php?id=9499039