Dies bedeutet, dass nicht nur opportunistische Infektionen und Malignome, sondern auch Nebenwirkungen vermieden werden sollen. Die antiretrovirale Therapie sollte das Leben möglichst wenig beeinträchtigen. Mögen hohe CD4-Zellen und eine niedrige Viruslast hilfreich sein auf dem Weg zu einem gesunden Patienten: Die Frage nach dem Befinden ist mindestens so wichtig wie die Werte! Selbst den Patienten ist mitunter der Blick auf das Wesentliche versperrt. Der Arztfrage "Wie geht es Ihnen?" wird dann, mit Blick auf die neueste CD4-Zellzahl in der Kurve, entgegnet: "Das frage ich Sie!"

Es lohnt sich daher für Patienten und Behandler durchaus, sich beizeiten darüber bewusst zu werden, was man eigentlich erreichen will. Eine Behandlung, die nur zum Ziel hat, die Laborwerte zu verbessern, und die dabei das körperliche und seelische Befinden der Patienten aus dem Auge verliert, ist keine gute. Der Patient wird behandelt, nicht die Viruslast.

Erfolg und Versagen einer Therapie lassen sich nach virologischen, immunologischen und klinischen Kriterien beurteilen. Obwohl sie oft zusammen hängen, sollte man diese Kriterien auseinander halten.

Am frühesten erkennbar ist meist der virologische Therapieerfolg bzw. das virologische Therapieversagen. Damit sind meist Abfall bzw. fehlender Abfall oder gar Anstieg der Viruslast gemeint. Ihm folgt mit oft leichter zeitlicher Verzögerung der immunologische Therapieerfolg, gemessen an den CD4-Zellen, oder das immunologische Therapieversagen. Das klinische Therapieversagen wird, wenn überhaupt, meist erst viel später sichtbar - erst werden die Werte schlecht, dann der Patient. Der klinische Therapieerfolg ist von beschwerdefreien Patienten oft überhaupt nicht spürbar. Obwohl das Risiko für opportunistische Infektionen unter HAART schon nach drei Monaten in etwa halbiert ist (Ledergerber 1999) - was alles durch HAART verhindert wurde, merkt der Patient nicht.

Als virologischer Therapieerfolg gilt gemeinhin eine Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Dem liegt die Erfahrung zugrunde, dass eine Therapie umso dauerhafter wirkt, je schneller und vor allem je tiefer die Viruslast abfällt (Kempf 1998, Powderly 1999). Schon im INCAS-Trial war das relative Risiko für ein Therapieversagen (definiert als Anstieg auf über 5.000 Kopien/ml) bei Patienten, die eine Viruslast unter 20 Kopien/ml erreicht hatten, 20 Mal niedriger als bei denen, die nie unter 400 Kopien/ml gekommen waren (Raboud 1998). Ob diese aus der frühen HAART-Ära gewonnenen Daten heute noch gültig sind, ist freilich nicht geklärt.

Die Viruslast sinkt unter HAART biphasisch. Einem anfänglich sehr schnellen Abfall in den ersten Wochen folgt eine längere Phase, in der die Plasmavirämie nur allmählich abnimmt. Ein Wert unterhalb der Nachweisgrenze sollte nach etwa 3-4 Monaten erreicht werden. Bei anfangs sehr hoher Viruslast kann dies bisweilen noch länger dauern. Eine Viruslast oberhalb der Nachweisgrenze nach 6 Monaten ist hingegen fast immer als Versagen zu werten. Das gleiche gilt für eine wieder ansteigende Viruslast, bei der - nach einer kurzfristigen Kontrolle - überlegt werden sollte, was an der Therapie (Resorption, Resistenzen, Compliance?) verbessert werden kann.

Das virologische Therapieversagen ist bereits früh erkennbar - eine erste Kontrolle nach vier Wochen ist daher nicht nur aus psychologischen Gründen für den Patienten ("die Viren gehen runter und die Helferzellen steigen") sinnvoll; sie liefert auch wichtige Hinweise für den weiteren Erfolg der Therapie. Liegt die Viruslast nach vier Wochen HAART nicht wenigstens unter 5.000 Kopien/ml, wird ein späteres Therapie-Versagen wahrscheinlich (Maggiolo 2000). Wessen Viruslast nicht nach 8 Wochen unter 500 Kopien/ml oder wenigstens eine Logstufe niedriger liegt als zur Baseline, wird nach 24 Wochen nur in 9 % weniger als 500 Kopien/ml erreichen (Demeter 2001). Einer neueren prospektiven Studie zufolge lässt sich das Ansprechen nach 48 Wochen sogar schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007) - eine Kontrolle zu einem so frühen Zeitpunkt ist jedoch keine Routine.

Die Grenze von 50 Kopien/ml als Erfolgskriterium ist willkürlich gewählt. Sie wird bedingt durch die derzeit verfügbaren Methoden zur Viruslastbestimmung. Ob 60 Kopien/ml wirklich ungünstiger sind als 30 Kopien/ml und somit als ein geringerer Therapieerfolg zu werten sind, ist noch nicht bewiesen. Bei diesen niedrigen Werten müssen außerdem Messunsicherheiten berücksichtigt werden. Eine nur einmalig auf geringe Werte angestiegene Viruslast ("Blip") hat häufig keine Relevanz (s. unten). Zu unterscheiden sind Blips allerdings von niedriger, aber immer wieder messbarer Viruslast (50-400 Kopien/ml). Bei diesen Patienten sind häufig Resistenzen nachweisbar - in einer Studie war dies in 43 % der Fall (Nettles 2004).

Eine Viruslast "unter der Nachweisgrenze" bedeutet nur eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, nicht mehr und nicht weniger. Zahlreiche Studien deuten an, dass Replikation und damit Resistenzbildung selbst dann weiter stattfinden. 50 Viruskopien/ml bedeuten bei grob geschätzten 5 Liter Blut allein in diesem Kompartiment 250.000 Viren; hinzu kommt ein Vielfaches dieses Wertes in den lymphatischen Organen. Angesichts dieser Zahlen erscheint es theoretisch möglich, dass auch eine geringfügige, noch messbare Virämie langfristig ein höheres Resistenzrisiko birgt. Vielleicht gibt es einen relevanten Unterschied zwischen 100 Kopien/ml und 10 Kopien/ml, was das Resistenzrisiko betrifft, und wir wissen es nur noch nicht.

Die wichtigsten Risikofaktoren für ein virologisches Therapieversagen sind die antiretrovirale Vorbehandlung (vorbestehende Resistenzen) und eine schlechte Compliance (Review: Deeks 2000). Ob darüber hinaus bei therapienaiven Patienten die Höhe der Viruslast und die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt des Therapiebeginns eine Rolle spielen, ist bislang nicht schlüssig bewiesen. In mehreren Kohorten zeigte sich kein Zusammenhang (Cozzi Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002). Siehe dazu auch die Diskussion im Kapitel: Wann mit HAART anfangen?

Viele andere Faktoren mit Einfluss auf den Therapieerfolg sind wahrscheinlich noch gar nicht bekannt. Ein neues Feld, das derzeit ganz am Anfang steht, aber sicher erheblich an Bedeutung gewinnen wird, ist die Pharmakogenetik. Sie erforscht individuelle genetische Faktoren, die den Therapieerfolg beeinflussen. Bislang werden hauptsächlich Faktoren aufgedeckt, die Unverträglichkeiten oder Allergien gegen z. B. Abacavir oder Nevirapin (siehe dort) vorhersagen, doch es mag eines Tages Tests geben, die helfen, die antiretrovirale Therapie noch mehr zu individualisieren und den virologischen Therapieerfolg zu verbessern. Dies reicht von individueller Dosierung bis hin zu Tests, die das Ansprechen voraussagen - bei den CCR5-Antagonisten vermutlich schon bald Routine (Review: Haas 2006).

Die gute Nachricht einstweilen: Morbidität und Mortalität lassen sich auch dann signifikant senken, wenn der virologische Therapieerfolg nicht vollständig ist, die Viruslast also nicht unter die Nachweisgrenze reduziert wird (Mezzaroma 1999, Deeks 2000, Grabar 2000). Dies ist wichtig bei Patienten, deren therapeutische Möglichkeiten begrenzt sind. Es kann bei diesen Patienten bisweilen vernünftiger sein, sich von der Viruslast als wichtigstem Erfolgsparameter vorübergehend zu verabschieden (siehe auch Salvage-Kapitel) und die Stabilisierung der CD4-Zellen zum vorrangigen Ziel zu machen. Oft bleiben die Patienten auch bei insuffizienter Virussuppression relativ lange immunologisch stabil. In einer Kohortenstudie zeigte sich, dass die CD4-Zellen nicht abfallen, so lange die Viruslast unter 10.000 Kopien/ml oder wenigstens 1,5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004).

Allerdings: Durch neue Substanzen und neue Wirkstoffklassen ist heute wieder mehr möglich geworden als noch vor einigen Jahren. Im Zeitalter von T-20, Tipranavir, Darunavir, Etravirin, Maraviroc und Raltegravir sollte auch bei intensiv vorbehandelten Patienten wieder versucht werden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken.

Es ist wenig darüber bekannt, wie lange die Therapien wirken. Das Gerücht, jeder Therapieerfolg würde nur einige Jahre halten, hält sich indes noch immer hartnäckig. Es stammt noch aus den Anfangszeiten von HAART. Damals wurden allerdings viele Patienten noch inadäquat behandelt bzw. waren zuvor mit Mono- und Zweifachtherapien vorbehandelt worden und hatten somit umfangreiche Resistenzen generiert. Bei diesen Patienten war die Wirkdauer der Therapie tatsächlich oft begrenzt, da oft nur eine einzige Punktmutation ausreichte, um das ganze Regime auszuhebeln. In der heutigen Zeit, gerade bei therapienaiven Patienten ohne vorbestehende Mutationen, ist das Risiko für ein Therapieversagen deutlich geringer geworden.

Zwar überschauen wir erst zehn Jahre HAART, aber erstaunlich viele Patienten sind auch nach so langer Zeit noch unter der Nachweisgrenze. Dies gilt vor allem für jene Patienten, die von Anfang an nach heutigen Maßstäben adäquat behandelt wurden (Beginn mit Dreifachtherapie und/oder zügige Umstellung mehrerer Substanzen). In einer der wenigen Studien mit längerem Follow-up wurden 336 antiretroviral naive Patienten untersucht, die innerhalb von 24 Wochen eine Viruslast von unter 50 Kopien erreichten (Phillips 2001). Nach 3,3 Jahren lag das Risiko für einen viralen Rebound bei 25,3 % und war damit auf den ersten Blick relativ hoch. Bei genauerer Analyse hatte jedoch ein großer Teil der Patienten mit viralem Rebound die HAART unterbrochen. Ein echtes virales Versagen hatten nur 14 Patienten, was einem Risiko von 5,2 % nach 3,3 Jahren entsprach. Mehr noch: Das Risiko für ein virologisches Versagen nahm mit der Zeit signifikant ab! In der Phase II-Studie M97-720, in der ursprünglich 100 Patienten auf D4T+3TC+Lopinavir/r eingestellt wurden, waren in der ITT-Analyse immerhin 62 % noch nach sechs Jahren unter 50 Kopien/ml, in der On-Treatment-Analyse sogar 98 % (Gulick 2004). Zu einem echten virologischen Versagen war es nur sehr selten gekommen. In der Merck-035-Subanalyse wurden die Patienten unter AZT+3TC+Indinavir ebenfalls sechs Jahre beobachtet - hier waren in der ITT-Analyse zuletzt immerhin noch 58 % unter der Nachweisgrenze, obwohl die Patienten mit Nukleosidanaloga vorbehandelt gewesen waren (Gulick 2003).

Diese Studien zeigen eindeutig, dass die Viruslast bei vielen Patienten auch für viele Jahre, vielleicht sogar Jahrzehnte, unter der Nachweisgrenze bleiben kann - immer vorausgesetzt, dass die Therapie nicht unterbrochen werden muss. Resistenzen sind also keineswegs unvermeidbar. Dies wird auch von Kohortenstudien bestätigt, in denen virologisches Therapieversagen deutlich seltener geworden ist in den letzten Jahren (Lohse 2005, Lampe 2006). HAART wird immer besser. Waren es 1996 nur 58 % der Patienten, die eine Viruslast unter 500 Kopien/ml erreichten, so schafften dies in 2003 schon 83 % (May 2006).

Unter Blips versteht man vorübergehende, fast immer in niedrigen Bereichen liegende Anstiege der Viruslast - sofern jeweils vorher und danach die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml lag. Man braucht also mindestens drei Messungen der Viruslast, um einen Blip als solchen identifizieren zu können. Blips sind ein häufiges Phänomen bei HIV-Patienten unter HAART und bei 20-40 % zu beobachten (Sungkanuparph 2005). Patienten und Behandler werden durch die Blips oft verunsichert: kündigt sich hier ein Therapieversagen an?

Obwohl Studien nahelegen, dass dies zumindest mittelfristig nicht der Fall ist (Havlir 2001, Moore 2002, Sklar 2002, Mira 2003, Sungkanuparph 2005), sind die Ursachen für Blips weitgehend unerforscht. Klar zu sein scheint inzwischen, dass kein Zusammenhang mit der Compliance besteht, wie man vielleicht auf den ersten Blick vermuten könnte (Di Mascio 2003, Miller 2004). Möglicherweise spielen eher immunologische Mechanismen bei der Blip-Entstehung eine Rolle. Je früher Patienten im Verlauf der Infektion behandelt werden bzw. je höher die CD4-Zellen beim Therapiebeginn waren, desto seltener scheinen Blips aufzutreten (Di Mascio 2003+2004, Sungkanuparph 2005). Ein Zusammenhang mit bestimmten antiretroviralen Kombinationen scheint es nicht zu geben - in einer großen Kohorte (Sungkanuparph 2005) lag die Häufigkeit der Blips unter NNRTIs bei 34 %, unter PIs bei 33 %, und auch die Höhe der Blips war gleich (im Median 140 bzw. 144 Kopien/ml). In beiden Gruppen lag das Risiko eines virologischen Versagens bei ca. 8 % nach 2 Jahren. Eine wichtige Erkenntnis war, dass die Blips auch unter NNRTIs das Risiko für virologisches Versagen nicht erhöhten - dies war angesichts der schnellen Resistenzentwicklung unter NNRTIs theoretisch befürchtet worden. Die Ergebnisse wurden von einer weiteren Arbeitsgruppe bestätigt (Martinez 2005).

Aber was bedeuten nun eigentlich Blips? Anfang 2005 wollte es die Arbeitsgruppe um Bob Siliciano ganz genau wissen. In einer aufwändigen Studie wurden zehn wackeren Patienten, bei denen die Viruslast mindestens sechs Monate unter 50 Kopien/ml gelegen hatte, über einen Zeitraum von 3-4 Monate alle 2-3 Tage (!) Blut abgezapft (Nettles 2005). Resultat: je mehr man sucht, desto eher wird man fündig. Bei neun der zehn Patienten war während der Beobachtungszeit mindestens eine vorübergehende Viruslast über 50 Kopien/ml messbar. Der Blip war allerdings jeweils moderat, lag im Median bei 79 Kopien/ml und reichte von 51 bis 201 Kopien/ml. Die Blips waren weder mit spezifischen klinischen Daten noch mit niedrigeren Plasmaspiegeln oder gar Resistenzen assoziiert. Diese Beobachtungen ließen die Autoren folgern, dass Blips (mit niedrigen messbaren Werten) vor allem biologische bzw. statistische Zufälle repräsentieren und nichts mit Therapieversagen zu tun haben. Bei einem geschätzten Steady-State-Level der Viruslast von etwa 20 Kopien/ml streuten die Werte einfach im Sinne einer Zufallsverteilung. 96 % der so zufällig verteilten Messwerte lägen allerdings unterhalb von 200 Kopien/ml, weshalb man sich erst bei höheren Blips Gedanken machen müsse. Zu beachten sind schließlich auch andere Faktoren, die für intermittierende Virämien verantwortlich sein können. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache (Easterbrook 2002). So können während einer Lues die Viruslast deutlich ansteigen und die CD4-Zellen abfallen (Buchacz 2004). Auch während Impfungen kann die Viruslast vorübergehend ansteigen (Kolber 2002).

Fazit: Nach dem jetzigen Stand sollte eine HAART auch bei wiederholten Blips nicht geändert werden. Bei hohen Blips (> 200-500 Kopien/ml) ist jedoch Vorsicht geboten. Blips sind von niedrigen, wiederholt messbaren Plasmavirämien zu unterscheiden, bei denen das Resistenzrisiko wohl doch erhöht ist (Gunthard 1998, Nettles 2004). Obwohl keine Beziehung zu Compliance oder Medikamentenspiegel vorzuliegen scheint, sollten Blips Anlass geben, mit den Patienten mal wieder über die Compliance zu sprechen. Über Compliance kann man nicht oft genug reden. Werden die Medikamente regelmäßig genommen oder wird gelegentlich eine Ration ausgelassen? Werden die Einnahmemodalitäten (Nüchtern oder zum Essen) ausreichend beachtet?

All dies sollte bedacht werden, bevor man eine Therapie umstellt. Jede neue Therapie kann neue Probleme aufwerfen. Deswegen sollte jede vermeintlich angestiegene Viruslast kurzfristig kontrolliert werden, bevor die Therapie vorschnell geändert wird.

Unter dem immunologischen Therapieerfolg wird ein Anstieg der CD4-Zellen verstanden, er ist jedoch nicht genauer definiert. Je nach Studie werden Anstiege um 50, 100 oder 200 CD4-Zellen/µl oder Anstiege auf über 200 oder über 500 CD4-Zellen/µl als Erfolg gewertet. Als Versagen wird meist ein fehlender Anstieg oder ein Absinken bezeichnet. Individuell ist der immunologische Therapieerfolg unter HAART schwer vorauszusagen. Er kann extrem variieren. Wie auch der Abfall der Viruslast verläuft der Anstieg der CD4-Zellen biphasisch. Nach einem ersten, oft raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten verlangsamt sich die Geschwindigkeit merklich. In einer prospektiven Studie an fast 1.000 Patienten stiegen die CD4-Zellen in den ersten drei Monaten im Median monatlich um 21,2 CD4-Zellen/µl, in den folgenden Monaten nur noch um 5,5 CD4-Zellen/µl (Le Moing 2002). Ob sich das Immunsystem auch nach längerer Virussuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob nach drei oder vier Jahren ein Plateau erreicht ist, wird kontrovers diskutiert (Smith 2004, Viard 2004). Nach unseren Erfahrungen gibt es beides: Patienten, deren CD4-Zellen auch nach fünf oder sechs Jahren noch immer langsam steigen, und Patienten, deren CD4-Zellen tatsächlich schon nach relativ kurzer Zeit auf einem bestimmten Niveau bleiben. Im Einzelfall ist der immunologische Erfolg nicht vorhersehbar. Aber: je niedriger die CD4-Zellen zur Baseline sind, umso unwahrscheinlicher wird eine vollständige Normalisierung (Valdez 2002, Kaufmann 2003+2005). Oft erholt sich das Immunsystem nicht wieder vollständig: In der Schweizer Kohorte erreichten von 2.235 Patienten, die 1996-97 eine HAART begannen, lediglich 39 % CD4-Zellen über 500/µl (Kaufmann 2003, siehe auch unten). Möglicherweise gibt der Anstieg während der ersten 3-6 Monate Hinweise dafür, wie gut sich das Immunsystem restaurieren wird (Kaufmann 2005).

Der immunologische Therapieerfolg ist nicht zwingend an eine maximale Virussuppression gebunden - auch bei partieller Suppression können sich die CD4-Zellen erholen (Kaufmann 1998, Mezzaroma 1999, Ledergerber 2004). Auch die Höhe der initialen Viruslast ist nicht wichtig - entscheidend scheint vor allem zu sein, dass die Viruslast niedriger bleibt als vor Therapie (Deeks 2002, Ledergerber 2004). Angesichts der vielen Faktoren, die den immunologischen Therapieerfolg bzw. die individuelle Regenerationskapazität des Immunsystems - unabhängig von HAART - beeinflussen können (s. unten), ist es meist nicht sinnvoll, die CD4-Zellen als entscheidendes Kriterium für den Erfolg einer HAART heranzuziehen. Der virologische Erfolg ist besser geeignet, die Wirksamkeit eines bestimmten Regimes zu beurteilen. Sofern sich die CD4-Zellen einmal normalisiert haben, ist ein signifikanter Abfall selten, so lange die Viruslast unter der Nachweisgrenze bleibt (Phillips 2002). Der immunologische Therapieerfolg muss dann nicht ständig überprüft werden.

Ein diskordantes Ansprechen liegt vor, wenn die Therapieziele - klinisch, immunologisch und virologisch - nicht alle erreicht werden (Häufigkeiten siehe Tabelle 4.1). So kann die Therapie virologisch erfolgreich sein, immunologisch ist dafür kein Ansprechen zu sehen; trotz nicht nachweisbarer Viruslast dümpeln die CD4-Zellen in niedrigen Bereichen (Piketty 1998, Renaud 1999, Grabar 2000, Piketty 2001). Umgekehrt kann eine HAART erhebliche CD4-Zellanstiege bewirken, auch wenn die Viruslast nachweisbar bleibt. Dies ist bisweilen bei Kindern zu beobachten (siehe Pädiatrie-Kapitel).

Die Risikofaktoren für einen mangelnden immunologischen Therapieerfolg trotz guter Virussuppression sind heterogen (Review: Aiuti 2006).

Niedrige CD4-Zellen zur Baseline, aber auch eine niedrige Viruslast vor Therapiebeginn sind nur zwei Faktoren von vielen (Florence 2003, Kaufmann 2005, Moore 2005, Wolbers 2007). Auch das Alter spielt eine wichtige Rolle: bei älteren Patienten ist der immunologische Erfolg im Vergleich zum virologischen Erfolg oft mäßig. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab, was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000, Grabar 2004). Mehrere Studien zeigten, dass die Wahrscheinlichkeit, dass die CD4-Zellen nicht steigen, umso größer ist, je älter die Patienten sind und je kleiner sich der Thymus im CT darstellt (Goetz 2001, Marimoutou 2001, Piketty 2001, Teixeira 2001, Viard 2001, Wolbers 2007). Auch Patienten mit intravenösem Drogenkonsum zeigen mitunter einen relativ schwachen Anstieg der CD4-Zellen (Dragstedt 2004). In der Schweizer Kohorte stiegen die CD4-Zellen bei Frauen mehr als bei Männern (Wolbers 2007).

Auch gibt es Hinweise, dass sich bestimmte antiretrovirale Medikamente ungünstig auf die Immunrekonstitution auswirken können. So wurden bei Patienten, die bei ausreichender Virussuppression auf TDF+DDI (plus Nevirapin) wechselten, signifikante CD4-Zell-Abfälle beobachtet (Negredo 2004). Die Gründe könnten in einer ungünstigen Wechselwirkung zwischen DDI und Tenofovir liegen. In zwei anderen Studien stiegen die CD4-Zellen unter ABC+3TC bzw. TDF+FTC signifikant besser als unter AZT+3TC, und das trotz vergleichbarem virologischem Erfolg - ob das wirklich ein Problem der Myelotoxizität des AZT oder Zufallsphänomene waren, muss sich noch zeigen (De Jesus 2004, Pozniak 2006).

Klinischer Therapieerfolg und -Versagen

Fast immer wird der klinische Therapierfolg anhand der Reduktion klinischer Endpunkte (AIDS-Erkrankungen, Tod) bewertet - obwohl man es eigentlich auch als klinischen Erfolg werten müsste, wenn es einem symptomatischen Patienten, der bereits konstitutionelle Symptome hat, durch HAART besser geht.

Der klinische Therapieerfolg ist allerdings nicht immer einfach zu messen und individuell oft gar nicht sichtbar. Wie soll man auch im Einzelfall nachweisen, was alles an Komplikationen verhindert werden konnte? Einem asymptomatischen Patienten kann es nicht besser gehen. Bei diesen Patienten, die mit HAART behandelt werden, ist die Argumentation oft schwierig, da der Beginn der Therapie subjektiv die Lebensqualität mitunter erst einmal verschlechtert.

Der klinische Therapieerfolg ist sowohl abhängig vom virologischen und immunologischen Therapieerfolg. Die Viruslast muss runter, die CD4-Zellen rauf, damit der Patient nicht krank wird - beides ist wichtig. Je schlechter der Immunstatus bei Baseline, umso wichtiger werden virologischer und immunologischer Erfolg, um den klinischen Erfolg zu sichern (Tabelle 4.2).

In der Schweizer Kohorte lag bei Patienten, die ihre Viruslast konstant unterhalb der Nachweisgrenze halten konnten, der Anteil derer, die an AIDS erkrankten oder verstarben, nach 30 Monaten bei 6,6 %. Demgegenüber betrug der Anteil 9,0 % bei Patienten mit viralem Rebound und sogar 20,1 %, wenn die Viruslast zu keinem Zeitpunkt unter die Nachweisgrenze gedrückt werden konnte (Ledergerber 1999). Wie wichtig ein dauerhafter virologischer Therapieerfolg für den klinischen Erfolg ist, wurde auch aus anderen Kohorten berichtet (Salzberger 1999, Thiebaud 2000).

Unter klinischem Therapieversagen versteht man meistens, dass der Patient an AIDS erkrankt oder gar stirbt. Unterschieden werden muss das klinische Versagen, dass durch eine versagende HAART entsteht, von dem klinischen Versagen, dass darauf zurückzuführen ist, dass schlicht zu spät mit HAART begonnen wurde. Das gilt zum Beispiel für Immunrekonstitutionssyndrome, bei denen sich präexistente, subklinische Infektionen in den ersten Wochen nach dem Beginn einer antiretroviralen Therapie manifestieren (siehe auch AIDS-Kapitel). Einer OI bei steigenden CD4-Zellen bedeutet daher nicht unbedingt ein Versagen der HAART sondern eher, dass das Immunsystem, vereinfacht gesagt, seine Arbeit wieder aufnimmt.

Andererseits ist der Fall, bei dem der Patient schwere Nebenwirkungen entwickelt oder gar stirbt, eindeutig als Therapieversagen zu werten. Zum Glück ist dies nur sehr selten der Fall. Zu beachten sind schließlich auch andere Ursachen. Viele der schweren, lebensbedrohlichen Ereignisse, die heute bei HIV-Patienten unter HAART auftreten, sind weder HAART- noch AIDS-assoziiert, sondern zum Beispiel hepatisch oder kardiovaskulär bedingt (Reisler 2003).

Jeder HIV-Mediziner sieht jeden Tag an seinen Patienten, was durch HAART möglich geworden ist (siehe Beispiel unten). Vielerorts hat sich die AIDS-Inzidenz auf weniger als ein Zehntel reduziert (Mocroft 2000). Bestimmte Erkrankungen, die nur bei schwersten Immundefekten auftreten, kommen heute so gut wie nicht mehr vor. CMV-Retinitiden oder MAC-Infektionen sind Raritäten geworden.

An AIDS erkranken heute fast nur Patienten, die zuvor antiretroviral nicht behandelt wurden - weil sie nichts von ihrer Infektion wussten oder wissen wollten. Diese so genannten "Late Presenters" stellen inzwischen einen Großteil der AIDS-Fälle. Bei den in den Schwerpunktzentren kontinuierlich behandelten bzw. überwachten Patienten ist AIDS dagegen fast eine Rarität. Auch die Mortalitätsraten liegen heute um ein Mehrfaches niedriger als noch vor wenigen Jahren (Mocroft 2002). Eine Untersuchung von 3.990 HIV-Patienten in Dänemark, die mit 380,000 Personen der nicht infizierten Bevölkerung verglichen wurden, belegt, dass die Lebenserwartung von HIV-Patienten in den Jahren 2000-2005 deutlich über der im Fünfjahreszeitraum davor lagen. (Lohse 2007).

Die Datenlage prospektiver, kontrollierter Studien zu diesem dramatischen Rückgang ist allerdings recht limitiert. Bis heute gibt es nur wenige randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Die Erfolge in diesen Studien waren zudem, design-bedingt, vergleichsweise bescheiden. In der ABT-247-Studie, in der 1.090 klinisch fortgeschrittene Patienten zu der laufenden Therapie entweder Ritonavir-Saft oder Plazebo erhielten, lag die Wahrscheinlichkeit von AIDS und Tod nach 29 Wochen im Ritonavir-Arm bei 21,9 %, im Plazeboarm bei 37,5 % - also ungefähr halb so hoch (Cameron 1998).

Weil Studien mit Mono- oder Duotherapien ethisch nicht mehr vertretbar sind und die Zahl der klinischen Endpunkte immer kleiner wird, dauern heute kontrollierte, prospektive Studien, in denen die klinische Überlegenheit einer Therapie nachgewiesen werden soll, schlicht zu lange. Auch wären angesichts der jetzt schon extrem niedrigen Progressionswahrscheinlichkeit unrealistisch große Patientenpopulationen notwendig - wahrscheinlich wird es deshalb auch in Zukunft nur sehr wenige Studien dieser Art geben (Raffi 2001). Eine der wenigen, die anhand klinischer Endpunkte den Wert von HAART untermauert hat, ist die SMART-Studie (siehe Kapitel Therapiepausen).

Mangels randomisierter Studien muss daher auf die Daten großer Kohorten wie zum Beispiel Euro-SIDA, die Schweizer Kohorte und die amerikanische HOPS-Kohorte zurückgegriffen werden, um den Rückgang der AIDS-Morbidität zu dokumentieren (siehe Tabelle 4.4).

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