von Nils Venhoff und Ulrich A. Walker

HIV-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für muskuloskeletale Erkrankungen. Die geschätzte Rate an muskuloskeletalen Komplikationen unterliegt einer großen Variationsbreite (Buskila 1990Munoz 1991l). In der "HAART-Ära" gingen die rheumatischen Beschwerden zwar signifikant zurück, sind jedoch weiterhin prävalent und zum Teil auch qualitativ neuartig (Calabrese 2005). Das klinische Spektrum umfasst artikuläre, muskuläre und ossäre Symptome, metabolische Komplikationen und entzündliche Multisystemerkrankungen.

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Arthralgien Über Gelenkbeschwerden als Teilsymptomatik der akuten HIV-Infektion wird an anderer Stelle berichtet (Hecht 2002). Arthralgien sind auch bei HIV-infizierten Personen ein häufiges Symptom mit einer breiten Differentialdiagnose. Die Prävalenz von Arthralgien lag in prospektiven Studien bei 5 %, in retrospektiven Analysen bei 45 % (Buskila 1990Munoz 1991l). Meistens sind Knie-, Schulter- und Ellenbogengelenke betroffen. Erwähnenswert ist ein HIV-spezifisches, sehr seltenes und sehr schmerzhaftes Gelenksyndrom, das intermittierend auftritt und nur von kurzer Dauer ist (wenige Stunden). Neben fachärztlicher Differentialdiagnostik sind Opiate erforderlich (Pouchot 1992). Arthritis Reiter Syndrom Die Prävalenz einer reaktiven Arthritis ist mit bis zu 10 % sowohl in pädiatrischen als auch in adulten HIV-Kohorten erhöht. Die meisten Patienten leiden unter einer asymmetrischen Oligoarthritis. Sehr häufig finden sich Sehnenansatzbeschwerden, eine Sakroileitis kann auftreten. Unter den extraartikulären Manifestationen sind die Konjunktivitis, die Balanitis circinata, die Urethritis und das Keratoderma blennorrhagicum häufig. HLA B27 findet sich beim HIV-assoziierten Reiter-Syndrom ähnlich häufig wie bei nicht HIV-infizierten Patienten. Das Krankheitsbild kann sich unter ART dramatisch bessern (McGonagle 2001); Sulfasalazin und anti-TNF-alpha Medikamente wurden ebenfalls erfolgreich verwendet (Gaylis 2003). HIV-assoziierte Arthritis Die Ätiologie von Arthritiden bei HIV-Patienten ist vielfältig. Eine Arthritis ohne Reiter-Symptomatik im Sinne von Sehnenansatzbeschwerden (Enthesopathie), mukokutaner Beteiligung oder HLA-B27-Positivität kann zu jedem Zeitpunkt der chronischen HIV-Infektion auftreten. Diese HIV-assoziierte Arthritis manifestiert sich überwiegend als Oligoarthritis der unteren Extremitäten (Mody 2003). Bisher wurde nur ein einziges Mal von der Isolierung von HIV aus der Synovialflüssigkeit berichtet (Withrington 1987). Die HIV-assoziierte Arthritis ist meist selbstlimitierend. Psoriasis und psoriatische Arthritis Die Inzidenz der Psoriasisarthritis liegt bei HIV-Patienten bei ca. 2 % (Mody 2003). Nicht selten korreliert die Schwere der Psoriasis mit dem Immunstatus. Die ART verbessert die HIV-assoziierte Psoriasis; umgekehrt kann die Psoriasis bei fortgeschrittener HIV-Infektion generalisieren und sehr schwierig zu therapieren sein. Bei einigen HIV-Patienten mit Psoriasis wurden erfolgreich anti-TNF-alpha-Medikamente angewendet (Linardaki 2007). Septische Arthritis Obgleich die Immundefizienz ein Risikofaktor für septische Komplikationen im muskuloskeletalen System ist, werden muskuloskeletale Infektionen relativ selten bei HIV-Patienten beobachtet. In zwei großen Kohorten wurden unter 3.000 bzw. 4.000 Patienten nur 14 bzw. 30 Fälle muskuloskeletaler Infektionen registriert (Ventura 1997, Vassilopoulos 1997). Es scheint eine Assoziation der septischen Arthritis mit intravenösem Drogenkonsum, nicht aber mit der CD4-Zellzahl zu geben (Ventura 1997p). Die septische Arthritis befällt typischerweise die großen, das Körpergewicht tragenden Gelenke der unteren Extremitäten junger Männer (Ventura 1997p). Eiterorganismen überwiegen bei CD4-Zellzahlen über 250/µl, während opportunistische Erreger bei CD4-Zellzahlen unter 100/µl beobachtet werden (Ventura 1997p). Auch septische Tenosynovitiden und Bursitiden sind beschrieben. Nach Initiierung einer ART können im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms latente Infektionen mit zum Beispiel Mykobakterien symptomatisch werden. Gelenkbeschwerden durch die antiretrovirale Therapie Arthralgien, Monarthritis, Oligoarthritis und adhäsive Kapsulitis sind spezifisch mit der Einnahme von Indinavir assoziiert (Brooks 2000c). Anders als im Urogenital-Trakt wurden in der Synovial-Flüssigkeit allerdings keine Indinavir-Kristalle entdeckt (Brooks 2000c). Eine prospektive Erhebung lässt jedoch vermuten, dass Gelenkschmerz auch bei anderen PIs wie Ritonavir und Saquinavir auftreten kann (Florence 2002). Gicht Eine Hyperurikämie wurde bei bis zu 42 % der HIV-infizierten Patienten beobachtet. Die jährliche Inzidenz der Gicht liegt bei 0,5 % und damit höher als in der Normalpopulation (Creighton 2005). Die erhöhte Rate an Hyperurikämien ist einerseits eine mögliche Folge eines erhöhten Zellumsatzes bei ungebremster Virusreplikation, andererseits werden die Serum-Uratspiegel auch durch antiretrovirale Medikamente beeinflusst (Walker 2006q). DDI zum Beispiel verursacht eine Hyperurikämie. In einer eigenen multivariaten Kohortenanalyse waren erhöhte Harnsäurespiegel nicht nur mit bekannten Risikofaktoren assoziiert, sondern auch mit der Einnahme bestimmter antiretroviraler Medikamente, insbesondere mit D4T und DDI (Walker 2006q). Die Urat-Erhöhung könnte somit aus der mitochondrialen Toxizität dieser Medikamente resultieren. Die Hemmung der mitochondrialen Atmungskette führt nämlich zu einer gesteigerten Bildung von Laktat, welches wiederum die Resorption von Harnsäure im Nierentubulus fördert. Eine aus der mitochondrialen Fehlfunktion resultierende ATP-Depletion begünstigt zudem die endogene Urat-Produktion im Purin-Nukleotid-Zyklus. Myopathie Muskuläre Beschwerden können bei HIV-Patienten sehr vielfältiger Natur sein (siehe auch Kapitel Neuromuskuläre Erkrankungen, Seite 667). Eine akute Rhabdomyolyse ist die schwerwiegendste Komplikation, das Spektrum beinhaltet aber auch polymyositische Manifestationen, die Dermatomyositis, die Einschlusskörperchen-Myositis, die Stäbchenkörpermyopathie, das Wasting-Syndrom, bakterielle Infektionen im Sinne der Pyomyositis und die AZT-Myopathie als Nebenwirkung. Eine Rhabdomyolyse ist einerseits eine Komplikation der primären HIV-Infektion (Chariot 1994), kann andererseits aber auch Folge von Sekundärinfektionen oder auch ART-Nebenwirkung sein. Eine Rhabdomyolyse wurde im Rahmen einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir beobachtet (Fontaine 2005). Auch PIs interagieren mit einigen Statinen und können so eine Rhabdomyolyse triggern. Eine Makro-CK wird bei bis zu 50 % der mit Tenofovir behandelten Patienten beobachtet. An das Vorliegen einer Makro-CK sollte gedacht werden, wenn die Aktivität des CK-MB-Isoenzyms im Vergleich zur CK-Gesamtaktivität überproportional erhöht ist. Die Makro-CK ist ohne Krankheitswert und nicht Ausdruck einer Skelettmuskelerkrankung oder Kardiomyopathie. Früher war die AZT-Myopathie die wahrscheinlich häufigste Muskelkomplikation. AZT interferiert mit der Replikation mitochondrialer DNS und somit mit der Energiebereitstellung durch oxidative Phosphorylierung an der mitochondrialen Atmungskette (Dalakas 1990). Die Myopathie ist wahrscheinlich AZT-spezifisch, eine Beeinträchtigung der Skelettmuskulatur durch andere NRTI ist nicht bewiesen. Die unter AZT auftretende Muskelschwäche manifestiert sich sowohl unter dynamischer als auch statischer Belastung. Die Serum-CK ist meist normal oder nur minimal erhöht. Erst in der Muskelhistologie wird eine hohe Proportion an so genannten "Ragged-red fibres" in der Gomori-Trichrom-Färbung evident. Histochemisch und elektronenmikroskopisch werden gehäuft Cytochrom c-Oxidase negative Fasern und Mitochondrien mit abnormaler Ultrastruktur gefunden. Die AZT-Myopathie bildet sich nach einer Medikamentenpause innerhalb einiger Monate zurück. Die HIV-assoziierte Polymyositis kann in jedem Stadium der Infektion auftreten (Johnson 2003h). In einer prospektiven Studie wurden ART-naive Patienten mit dem klinischen Verdacht auf eine Myopathie oder einer erhöhten Serum-CK muskelbiopsiert: bei einem Drittel fand sich eine Infiltration der Skelettmuskulatur mit Entzündungszellen. Typischerweise werden CD8-T-Lymphozyten beobachtet. In den endomysialen Lymphozyten wurden virales Antigen und Nukleinsäuren nachgewiesen. Die HIV-assoziierte Polymyositis ist weder klinisch noch histologisch von der idiopathischen Polymyositis zu unterscheiden. Im Vergleich zur idiopathischen Polymyositis hat sie aber meist einen günstigeren Verlauf, da sie gut auf immunsuppressive Therapie anspricht und sogar spontan ausheilen kann (Johnson 2003h). Mehr als die Hälfte der Betroffenen haben zugleich ein sogenanntes "Diffuses infiltratives Lymphozyten-Syndom" (DILS, siehe unten) (Johnson 2003h). Die Dermatomyositis und die Einschlusskörperchenmyositis wurden bei HIV-Patienten nur selten beobachtet. Bei der Einschlusskörperchenmyositis scheinen HIV-spezifische CD8-T-Zellen auf noch nicht näher definierte Antigene an der Muskelfaseroberfläche zu reagieren (Dalakas 2007d). Die Stäbchenkörpermyopathie (Nemaline Rod Myopathie) ist ebenfalls selten (Dalakas 1987). Die Patienten entwickeln eine progressive schmerzlose Muskelschwäche mit Muskelschwund und erhöhter Serum-CK. Die Muskelbiopsie zeigt atrophische Typ I-Fasern mit zahlreichen intrazytoplasmatischen "Stäbchen". Nekrotische Fasern und entzündliche Infiltrate sind dagegen keine Charakteristika. Trotz fehlender Entzündungszeichen kann die Muskelerkrankung auf Prednison ansprechen, was eine Immunpathogenese suggeriert. Im Rahmen des Wasting-Syndroms findet sich oft eine schwere Muskelatrophie (Campa 2005). Durch ART ist das Wasting-Syndrom selten geworden. Die Muskelbiopsie zeigt eine diffuse, oder eine vorwiegende die Typ II Fasern betreffende Muskelfaseratrophie, Filamentuntergänge, oder eine milde neurogene Myopathie. Ein entzündliches Infiltrat ist untypisch. Die Pyomyositis ist mikrobieller Natur und betrifft in erster Linie Männer mit niedriger CD4+Zellzahl (Patel 1997m). Staphylococcus aureus ist der häufigste Erreger, aber diverse Organismen wurden ebenfalls isoliert (Patel 1997m). Komplikationen am Knochen Osteonekrose HIV-infizierte Patienten haben im Vergleich zur Normalbevölkerung ein 100-fach erhöhtes Risiko einer Osteonekrose. Mittels MRT-Untersuchungen wurde eine Osteonekrose bei 4,4 % der HIV-Patienten gesichert (Miller 2002j). Am Femurkopf beträgt die jährliche Inzidenz asymptomatischer und symptomatischer Osteonekrose 0,7 bzw. 0,3 % (Morse 2007k). Die häufig bilateral auftretende Hüftkopfnekrose verläuft somit oft asymptomatisch, dürfte aber auch mit Nekrosen anderer Knochen assoziiert sein. 11 % der initial asymptomatischen Patienten benötigen im Verlauf einen Hüftgelenksersatz (Morse 2007k). Als Risikofaktoren wurden chronische Entzündungen, Kortikosteroidbehandlung bei Immunrekonstitution und das Vorhandensein von Anti-Cardiolipin Autoantikörpern identifiziert. Diese Risikofaktoren wurden jedoch nicht in allen Studien bestätigt (Miller 2002j)(Morse 2007k). Auch die zuerst beschriebene Assoziation von Osteonekrose mit PIs und der durch sie induzierten Hypertriglyceridämie wurde in Folgestudien nicht verifiziert (Miller 2002j). Knochendemineralisierung Osteopenie und Osteoporose sind bei HIV-infizierten Patienten häufig. Der Verlust von Knochenmineralien ist multifaktoriellen Ursprungs - HIV-vermittelte Prozesse im Immunsystem und Zytokine tragen dazu bei (Dolan 2006e). Die in einigen Querschnittstudien vermutete Assoziation von Osteoporose und PI-Behandlung wurde in späteren prospektiven Studien nicht gefunden (Dolan 2006e). Auch bei HIV-Patienten führen Bisphosphonate zu einer Erhöhung der Knochendichte. Es ist nicht bekannt, ob die HIV-assoziierte Osteopenie tatsächlich das Frakturrisiko erhöht (Arnsten 2007). Ferner ist unklar, ob die präventive Gabe von Bisphosphonaten auch bei HIV-Patienten Frakturen verhindern kann. Osteomyelitis Knocheninfektionen scheinen im Vergleich zu Gelenkinfektionen bei niedrigeren CD4-Zellzahlen aufzutreten. Staphylococcus aureus ist zwar der häufigste Erreger, aber bakterielle Mischinfektionen kommen bei einem beachtlichen Anteil der HIV-assoziierten Osteomyelitiden vor (Vassilopoulos 1997, Ventura 1997). Multisystemerkrankungen Vaskulitis Bei HIV-Patienten wurden zahlreiche vaskulitische Erkrankungen beschrieben, darunter Panarteritis nodosa, der Morbus Behçet, Koronaritiden sowie leukozytoklastische Vaskulitiden wie die Purpura Schönlein-Henoch, medikamentös getriggerte Hypersensitivitätsvaskulitiden und die Kryoglobulinämie. Bei afrikanischen Patienten wurde eine Großgefäß-Vaskulitis beobachtet, die zum Teil zur Ausbildung multipler Aneurysmata führt. Diffuses infiltratives Lymphozyten Syndrom (DILS) Das DILS kann mit dem Sjögren-Syndrom verwechselt werden, da beide Erkrankungen mit einer schmerzlosen Vergrößerung der Speichel- und Tränendrüsen sowie einer Sicca-Symptomatik einhergehen. Beim DILS kommt es zu einer antigen-getriggerten Infiltration von CD8-T-Lymphozyten in multiple Organe. Es manifestiert sich typischerweise erst Jahre nach HIV-Serokonversion und reflektiert eine ausgeprägte Immunantwort gegen HIV. Im Vergleich zum Sjögren-Syndrom ist die Speicheldrüse beim DILS meist deutlicher vergrößert. Extraglanduläre Manifestationen sind ebenfalls häufiger, Autoantikörper und Rheuma-Faktoren dagegen seltener (Basu 2006a). Extraglanduläre Komplikationen des DILS sind eine interstitielle Pneumonitis (31 %), die Beteiligung von Skelettmuskulatur (26 %) und Leber (23 %) (Johnson 2003h). Die Muskelsymptome des DILS sind von denen der Polymyositis nicht zu unterscheiden. Eine ART ist meist effektiv und wahrscheinlich ursächlich für die zuletzt sinkende Inzidenz (Basu 2006a). Differentialdiagnostisch ist das DILS abzugrenzen von der Parotis-Lipomatose, die unter PIs beschrieben wurde. Dabei kommt es zu einer Schwellung der Drüse durch Fetteinlagerungen, möglicherweise in Folge der früher verwendeten, hohen Dosen von Ritonavir. Im Zweifel kann die Gallium-Szintigraphie die Parotis-Lipomatose (schwache Tracerakkumulation im Drüsengewebe) vom DILS (starke Traceraufnahme) unterscheiden. Sarkoidose Im natürlichen Verlauf der HIV-Infektion wird die Sarkoidose wahrscheinlich aufgrund der Bedeutung von CD4-T-Lymphozyten bei der Granulombildung nur selten beobachtet (Foulon 2004gLenner 2001i). Die meisten HIV-Patienten mit symptomatischer Sarkoidose haben CD4-Zellen über 200/µl. Die Sarkoidose wird heute meistens bei Patienten beobachtet, bei denen unter ART die CD4-Zellzahl deutlich angestiegen ist (Foulon 2004gLenner 2001i). Das Intervall zwischen ART-Beginn und dem Auftreten von Symptomen ist bei einer pulmonalen Sarkoidose typischerweise länger (mehrere Monate) als bei granulombildenden Infektionen. Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) Typischerweise bessern sich die klinischen Symptome des SLE bei unbehandelter HIV-Infektion, was die wichtige Rolle von CD4-T-Zellen in der Pathogenese dieser Kollagenose unterstreicht (Chowdhry 2005). Dagegen kann es unter ART und Immunrekonstitution erst zur Manifestation des SLE kommen. Umgekehrt kann sich die HIV-Infektion auch erst im Rahmen der SLE-Therapie mit Immunsuppressiva klinisch demaskieren. Diagnostische Probleme resultieren aus der Tatsache, dass es hinsichtlich Klinik und Laborparametern viele Gemeinsamkeiten zwischen SLE und HIV-Infektion gibt. Orale Ulzerationen, Sicca-Syndrom, Alopezie, Arthritis, Fieber und Neuropathien sind Merkmale beider Erkrankungen (Drake 2003). Der HIV-Antikörper-Test kann beim SLE-Patienten falsch positiv sein. Deshalb sollte bei vorliegender Kollagenose ein positiver HIV-Test durch ein auf HIV-RNA basierendes Nachweissystem bestätigt werden. Laborveränderungen Bei HIV-Patienten kommt es nach Einleitung einer ART sowohl durch die polyklonale Stimulation von B-Lymphozyten als auch durch die Expansion naiver oder antigen- erfahrener T-Zellen vermehrt zu Autoimmunphänomenen (King 2004). Ausdruck dafür ist der positive Nachweis von Rheumafaktoren, Kälteagglutininen oder antinukleären Antikörpern (ANA). ANCA wurden ebenfalls in hoher Frequenz beschrieben. Die Komplementfaktoren sind meistens normal. HIV ist wie andere Organismen auch ein bekannter Trigger für die Produktion von Antiphospholipid-Autoantikörpern. Während die mit dem Antiphospholipid-Syndrom assoziierten anti-ß2-Glycoprotein I (GPI)-Autoantikörper bei bis zu 50 % aller Patienten beschrieben wurden (Loizou 2003), war das in funktionellen Tests gemessene Lupusantikoagulanz meistens negativ. Das Vollbild des Antiphospholipid-Syndroms ist bei HIV-Patienten dennoch selten. Dies dürfte damit zusammenhängen, dass Antikardiolipin-Autoantikörper häufig nur vorübergehend auftreten und unter ART wieder verschwinden. Kryoglobuline (Typ II und III) wurden bei bis zu einem Drittel der HIV-Patienten nachgewiesen, sind jedoch bei HCV-Koinfektion noch wesentlich häufiger (Scotto 2006n). Die Prävalenz der Kryoglobulinämie ist in der "HAART-Ära" allerdings rückläufig. Antirheumatika bei HIV-Patienten Nichtsteroidale antiinflammatorische Medikamente (NSAIDs) können zur symptomatischen Linderung muskuloskeletaler Beschwerden verwendet werden. Indometacin (1-3 x tgl. 50 mg) dürfte hierbei einen gewissen Vorteil bieten, da es auch die HIV-Replikation hemmt (Bourinbaiar 1995). Falls eine antirheumatische Basistherapie eingeleitet werden muss, sollte Hydroxychloroquin (Quensyl® Tabletten, Dosis 3-4 mg/kg) und Sulfasalazin (Pleon® Tabletten 500 mg, einschleichend über 4 Wochen bis zu einer Erhaltungsdosis von max. 2 g tgl.) der Vorzug gegeben werden, da beide Medikamente keinen immunsuppressiven Effekt haben und die virale Replikation nicht fördern (Disla 1994). Hydroxychloroquin besitzt sogar eine gewisse antiretrovirale Aktivität (Sperber 1997). Methotrexat (10-20 mg 1x/Woche oral oder subkutan, zur Vermeidung von Nebenwirkungen zusätzlich Folsäure 5-10 mg oral alle 48 Stunden nach MTX-Applikation) wurde bei HIV-Patienten trotz seiner immunsuppressiven Eigenschaften ohne wesentliche Komplikationen angewendet und erwies sich als effektiv (Maurer 1994). 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