Seit der Erstbeschreibung von HIV-1 im Jahr 1983 (Barre-Sinoussi 1983, Gallo 1983) und HIV-2 im Jahr 1986 (Clavel 1986) sind diese beiden Viren als Auslöser der erworbenen Immunschwäche AIDS identifiziert. Trotz aller therapeutischen Fortschritte der letzten Jahre ist eine Eradikation des Virus jedoch weiterhin nicht möglich. Eine prophylaktische Vakzine steht bislang ebenfalls nicht zur Verfügung. Auch zeichnen sich weiterhin Probleme hinsichtlich Langzeittoxizitäten, Nebenwirkungen und Resistenzen ab. Für die Entwicklung effizienterer Therapie- und Vakzinestrategien ist daher ein besseres Verständnis der pathogenetischen Vorgänge bei der HIV-Infektion dringend erforderlich.

Der individuelle Verlauf der Erkrankung ist durch virale und durch Wirts-Faktoren bestimmt. Die Bedeutung der Wirtsfaktoren kann daran ermessen werden, dass Patienten trotz gleicher Infektionsquelle oft sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe haben (Liu 1997). Zwar wurde in Einzelfällen auch ein defektes Virus als Ursache für einen günstigen Krankheitsverlauf identifiziert (Kirchhoff 1995), doch liegen bei der Mehrzahl der Infizierten replikationskompetente Viren mit hohem "turnover" vor. Es ist daher anzunehmen, dass Wirtsfaktoren für den individuellen Verlauf der Erkrankung entscheidend sind. Ihre Identifizierung bzw. Charakterisierung ist nicht nur für das Verständnis der Pathogenese der HIV- Infektion wesentlich. Sie ist auch mit der Hoffnung verbunden, dass dadurch neue therapeutische und prophylaktische Strategien entwickeln werden können.

HIV-1 ist ein Retrovirus und gehört zur Familie der Lentiviren. Infektionen mit Lentiviren verlaufen charakteristischerweise chronisch, zeigen eine lange klinische Latenzphase, eine persistierende Virämie sowie eine Beteiligung des zentralen Nervensystems. HIV-1 und HIV-2 sehen zwar im elektronenmikroskopischen Bild weitgehend gleich aus, unterscheiden sich aber hinsichtlich der Molekulargewichte ihrer Proteine und der Anordnung der Regulatorgene. Schließlich hat die RNA von HIV-2 eine nur 40-60 prozentige Homologie zur HIV-1 RNA. Hinsichtlich des klinischen Verlaufes geht man heute davon aus, dass HIV-1 und HIV-2 gleichermaßen pathogen sein können.

HIV-1-Viruspartikel sind im Durchmesser ca. 100 nm groß und von einer Lipoproteinhülle umgeben. In dieser Hülle eingebettet sind 72 etwa 10 nm große env-Glykoproteinkomplexe. Diese bestehen aus einem externen Anteil (gp120) und einem Transmembranprotein (gp41). Aufgrund einer nur losen Bindung von gp120 an gp41 und der Hüllmembran kann gp120 spontan freigesetzt werden, was als "shedding" bezeichnet wird. Glykoprotein gp120/160 kann sowohl im Serum (Oh 1992) als auch im lymphatischen Gewebe HIV-infizierter Patienten (Sunila 1997) nachgewiesen werden. Die Virushülle enthält außerdem verschiedene Proteine der Wirtszelle, z. B. HLA Klasse I- und II-Moleküle, die beim Abscheiden des Virus ("budding") aus der virusproduzierenden Zelle in dessen Membran inkorporiert werden, sowie Adhäsionsproteine wie ICAM-1, was das Anheften an andere Zielzellen erleichtert. Das p17-Matrixprotein ist an der Innenseite der Virushülle verankert. Das p24-Kapsid-Antigen ("core antigen") ist von zylindrischer Gestalt und enthält zwei Kopien der HIV-RNA. Diese liegt ihrerseits als Protein-Nukleinsäurekomplex, gebunden an das Nukleoprotein p7 und die reverse Transkriptase p66, vor. Außer der reversen Transkriptase (RT) enthält das Viruspartikel auch andere Enzyme, die es für seine Vermehrung benötigt, die Integrase p32 und die Protease p11 (Übersicht in: Gelderblom 1993) (Abb. 1).

Die meisten replikationskompetenten Retroviren benötigen im wesentlichen die drei Gene gag, pol und env: gag bedeutet "group-antigen", pol steht für "polymerase" und env steht für "envelope" (Übersicht in: Wong-Staal 1991) (Abb. 2).

Das "klassische" Aufbauschema eines retroviralen Genoms ist: 5'LTR-gag-pol-env-LTR 3', wobei die LTR ("long terminal repeat")-Regionen diejenigen Teile des viralen Genoms sind, die bei der Integration beidseitig mit der zellulären DNA verbunden werden. Die Gene gag und env kodieren das Nukleokapsid und die Glykoproteine der Virushülle, das pol Gen kodiert für die RT und andere Enzyme. HIV-1 enthält in seiner ca. 9 kB-RNA jedoch sechs zusätzliche Gene (vif, vpu, vpr, tat, rev und nef), die zu seiner genetischen Komplexität beitragen. Nef, vif, vpr und vpu werden auch als akzessorische Gene bezeichnet, da sie für die Virusreplikation, zumindest in vitro, nicht unbedingt erforderlich sind. In den letzten Jahren wurden Regulation und Funktion dieser akzessorischen Gene und der von ihnen kodierten Proteine besser charakterisiert.

Tat und rev sind regulatorische Proteine, die im Zellkern akkumulieren und an bestimmte Stellen der viralen RNA binden. Das Tat-Protein ist essentiell für die Virusreplikation in nahezu allen Kultursystemen. Kürzlich wurde mit Cyclin T1 (Wei 1998) der notwendige zelluläre Kofaktor für tat identifiziert. Tat und rev stimulieren die Transkription von HIV-DNA in RNA und deren Elongation, fördern den Transport von HIV-RNA vom Zellkern ins Zytoplasma und sind wesentlich für die Translation. Rev, der nukleäre Exportfaktor, ist wichtig für die Umstellung der Expression früher regulatorischer Proteine zu den später synthetisierten Strukturproteinen.

Vpr kann sowohl die HIV-LTR als auch eine Reihe von zellulären und viralen Promotern stimulieren und scheint für die Virusreplikation in nichtteilenden Zellen wie z. B. Makrophagen von Bedeutung zu sein. Vpr ist für den Transport des viralen Präintegrationskomplexes zum Kern von Bedeutung (Übersicht in: Miller 1997) und kann Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus arretieren.

Vpu spielt eine Rolle beim "budding", da bei Mutationen in vpu die Viren an der Zelloberfläche verbleiben. Außerdem ist vpu an der Degradation von CD4-gp160-Komplexen im endoplasmatischen Retikulum beteiligt, damit genügend gp160 bei der Neubildung von Virionen bereit steht (Bour 1995, Cullen 1998).

Die Funktion von vif wurde intensiv untersucht (Mariani 2003). Vif-defiziente HIV-1 Isolate replizieren weder in primären CD4⁺ T-Zellen, noch in einigen T-Zell-Linien oder in Makrophagen. Intrazellulär wird die reverse Replikation zwar initiiert, jedoch keine provirale DNA synthetisiert. Weitere Experimente zeigten, dass die Fusion von "permissiven" und "nicht-permissiven" Zellen zu "nicht-permissiven" Zellen führt, was nahe legt, dass die Replikation von HIV von der Anwesenheit eines inhibitorischen Faktors abhängt. Dieser Faktor wurde als APOBEC3G identifiziert (Sheehy 2002). APOBEC3G ("apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G") gehört zu einer Familie von intrazellulären Enzymen, die spezifisch Cytosin zu Uracil in mRNA oder viraler Einzelstrang-DNA deaminieren. Dadurch entstehen vermehrt G-zu-A-Mutationen mit Stop-Codons, deren Akkumulation zu einer Degradation der viralen DNA führt. Oft kommt es jedoch schon vorher zu einem DNA-Abbau, da Uracil durch Uracil-DNA-Glycosidase verändert und das virale Genom dann Ziel spezifischer Endonukleasen wird. Vif bildet einen Komplex mit APOBEC3G, wodurch die inhibitorische Aktivität von APOBEC3G blockiert wird (Abb. 3a).

Interessanterweise ist die antivirale Aktivität von APOBEC3G hochkonserviert zwischen verschiedenen Spezies, die Blockade von APOBEC3G durch vif dagegen hochspezifisch für HIV. So werden APOBEC3G der Maus oder des Affen durch vif von HIV-1 nicht blockiert. In Abwesenheit von vif wird APOBEC3G in neu produzierte Virionen inkorporiert, so dass bei nachfolgender Infektion anderer Zielzellen in diesen die Synthese proviraler DNA blockiert wird (Abb. 3b). Ist vif dagegen anwesend, wird APOBEC3G komplexiert und nicht in Virionen inkorporiert, die die Zelle verlassen.

Auch die Tatsache, dass APOBEC3G in Lymphozyten und Makrophagen, den hauptsächlichen zellulären Replikatoren von HIV, exprimiert wird, spricht für eine weitreichende Relevanz dieser Interaktion. Unklar ist noch, wie die intrazelluläre Menge an APOBEC3G reguliert wird, ob es eine kritische Menge an APOBEC3G intrazellulär gibt, die die Zellen trotz vif resistent gegenüber einer HIV-Infektion macht, oder ob genetische Polymorphismen die Expression von APOBEC und somit potentiell den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen können. Neue Daten zeigen, dass der Aktivitätszustand der Lymphozyten entscheidend die enzymatische Funktion von APOBEC3G beeinflusst (Chiu 2005). Die Bindungsstellen von vif an APOBEC3G wurden inzwischen charakterisiert und der intrazelluläre Abbauweg von APOBEC3G über proteasomale Degradation untersucht. Die Suche nach spezifischen Inhibitoren, die entweder die Inaktivierung von APOBEC3G durch vif oder aber die intrazelluläre Degradation von APOBEC3G inhibieren könnten, hat begonnen und könnte einen neuen attraktiven Therapieansatz für die HIV-Infektion darstellen. Der entscheidene Vorteil: Werden zelluläre Strukturen anstatt viraler Proteine therapeutisch blockiert, ist das Risiko, dass sich hierbei Resistenzen ausbilden, sehr gering.

Zusammenfassend erklären diese Daten nicht nur den Mechanismus, warum vif notwendig für eine effektive Replikation des Virus ist, sondern auch, warum die HIV-Replikation spezies-spezifisch determiniert ist. Überdies gibt es erste Hinweise, dass Cytidindeaminasen wie APOBEC3G auch bei anderen Viren, z. B. HBV von Bedeutung sind. In verschiedenen HBV-Isolaten konnten gehäuft G-zu-A-Mutationen nachgewiesen werden. In vitro ist die Akkumulation von HBV-DNA in Anwesenheit von APOBEC3G vermindert, die Kotransfektion von vif kann diese Hemmung wieder aufheben (Trono 2004).

CD4 als primärer Rezeptor für HIV: CD4 ist ein 58 kDa schweres monomeres Glykoprotein und befindet sich auf der Oberfläche von ca. 60 % aller T-Lymphozyten, von T-Zellvorläuferzellen in Knochenmark und Thymus, auf Monozyten und Makrophagen, Eosinophilen, dendritischen Zellen und Mikrogliazellen des ZNS. Vier extrazelluläre, immunglobulin-ähnliche Bereiche von CD4 (D1-D4) wurden charakterisiert, die eine doppelte ß-Faltblattstruktur zeigen und deren Kristallstruktur mittlerweile aufgeklärt ist.

Residuen in der V2-Region von CD4 sind für die Bindung von gp120 an CD4 wesentlich. Dieser Bereich überlappt den Bereich von CD4, an den seine natürlichen Liganden, HLA-Klasse II-Moleküle, binden. Die Identifikation der Bindungsstelle von HIV-1-gp120 an CD4 der T-Helferzelle führte initial zu Therapieversuchen mit löslichem ("soluble") sCD4 (Schooley 1990). Allerdings musste schon bald realisiert werden, dass eine Inhibition primärer Virusisolate nicht gelang. Durch die Bindung an CD4 kam es zur Induktion konformationeller Veränderungen im Hüllprotein, die dann sogar den Viruseintritt von HIV begünstigten (Bour 1995).

In den letzten Jahren hat die Idee, CD4 als primären Rezeptor von HIV zu blockieren, wieder an Attraktivität gewonnen. PRO542 ist ein tetravalentes CD4-IgG2 Fusionsprotein, welches nicht nur in in vitro, sondern auch in ersten klinischen Studien zu einer signifikanten Hemmung der Virusreplikation geführt hat. Dabei zeigte sich ein eindrucksvoller Effekt bei Patienten mit hoher Viruslast (Olson 2003).

Auf CD4⁺ T-Zellen gehört CD4 zum T-Zellrezeptor (TCR) TCR/CD3 Komplex und kann an HLA-Klasse II-Moleküle auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen binden. Die Bindung von gp120 an CD4 ist nicht nur ein wesentlicher Schritt bei der Infektion CD4⁺ T-Zellen, sondern interferiert mit intrazellulären Signaltransduktionswegen und hat einen apoptose-fördernden Effekt auf T-Zellen (Banda 1992).

CD4 wurde bereits 1984 als primärer und für den Viruseintritt notwendiger Rezeptor von HIV-1, HIV-2 und SIV identifiziert (Dalgleish 1984, Klatzmann 1984). Experimente, bei denen nicht-humane Zelllinien mit humanem CD4 transfiziert wurden, zeigten jedoch, dass die Expression von humanem CD4 auf der Zelloberfläche für einen erfolgreichen Viruseintritt nicht ausreicht. Deshalb wurde früh die Existenz humaner Korezeptoren für den Eintritt von HIV in seine Zielzelle postuliert. Andererseits können einige Laborisolate von HIV-1 und HIV-2 auch CD4-unabhängig Zellen infizieren.

Antikörper gegen CD4-induzierte konformationelle (CD4i) Epitope von gp120 binden interessanterweise gut an das gp120 von CD4-unabhängigen Viren. Dies legt nahe, dass bei CD4-unabhängigen Viren der Bereich von gp120, an den der Korezeptor bindet, bereits exponiert ist und nicht mehr der Induktion durch vorherige Bindung an CD4 bedarf. Derartige Viren sind andererseits besonders leicht durch Antikörper im Serum HIV-infizierter Patienten neutralisierbar, was vermuten lässt, dass die Immunantwort gegen CD4-unabhängige Viren selektiert (Edwards 2001).

Die kristallografische Analyse der Struktur der Ektodomäne von gp41 bestätigt dieses Konzept (Chan 1997). Nach Aufdeckung der für diesen Prozess wichtigen Aminosäuresequenzen wurden synthetische Peptide konstruiert, die an gp41 in diesen Bereichen binden und die konformationelle Veränderung von gp41 - und somit die Membranfusion von Virus und Zielzelle - hemmen. Das aus 36 Aminosäuren bestehende T-20 (Enfuvirtide oder Fuzeon^®, siehe HAART-Kapitel) ist ein derartiges Peptid.

Obgleich offenbar zahlreiche weitere Korezeptoren existieren, scheinen in vivo CCR5 und CXCR4 die prädominanten Korezeptoren für M- bzw. T-trope HIV-Isolate zu sein. Die Bedeutung von CCR5 wird auch dadurch deutlich, dass Individuen mit einem genetischen Defekt des CCR5 gegenüber HIV weitgehend resistent sind (Liu 1996). In vitro zeigen sich Lymphozyten dieser Individuen resistent gegenüber einer Infektion mit M-tropen, nicht aber T-tropen Viren. Als genetische Variante des CCR5 wurde eine Deletion von 32 Basenpaaren innerhalb des Rezeptorgens identifiziert. Diese genetische Variante führt zu einem "verstümmelten" Rezeptor, der nicht an der Zelloberfläche exprimiert wird. Bislang wurden nur wenige Menschen identifiziert, bei denen es trotz dieses genetischen Defekts zu einer HIV-Infektion kam (Biti 1997). Bei den Virusisolaten dieser Patienten handelte es sich erwartungsgemäß stets um T-trope Viren. Die Frequenz von homozygoten Genträgern dieser Deletion in einer kaukasischen Population beträgt ca. 1 %, die der heterozygoten Genträger ca. 20 % (Dean 1996). In afrikanischen oder asiatischen Kohorten wurde die Deletion bislang nicht gefunden.

Heterozygote Merkmalsträger zeigen in vitro eine verminderte Expression von CCR5 auf der Zelloberfläche. Sie zählen oft zu den Long-Term-Non-Progressors (LTNP), HIV-infizierten Langzeitüberlebenden (Dean 1996). Interessanterweise liegt die Expression von CCR5 bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht wie erwartet bei 50 % der Wildtypindividuen, sondern beträgt lediglich 25-30 %. Klinisch zeigen für CCR5 heterozygote Merkmalsträger nicht nur eine verminderte Transmissionsrate, sondern auch eine verlangsamte Progression zu AIDS, ein besseres Ansprechen auf HAART sowie eine verminderte Lymphominzidenz. Die Rezeptordichte von CCR5 an der Zelloberfläche ist damit nicht nur in vitro, sondern auch in vivo ein limitierender Faktor bei der HIV-Infektion.

Neben der CCR5-Deletion wurden noch andere Polymorphismen von CCR5, seines Promoters sowie Mutationen anderer Chemokine bzw. Chemokinrezeptoren beschrieben. Auch diese Polymorphismen können, großen Kohortenanalysen zufolge, den Verlauf der HIV-Infektion akzelerieren oder verlangsamen (Anzala 1998, Winkler 1998).

Patienten mit rapid progressivem Verlauf scheinen eher Isolate zu haben, die CXCR4 als Korezeptor benutzen (T-trope Isolate). In der Frühphase der HIV-Erkrankung finden sich dagegen meist M-trope Virusisolate. Die Expression von Korezeptoren ist ausserdem vom Aktivierungszustand der CD4⁺ T-Zellen abhängig. So findet sich CXCR4 insbesondere auf naiven T-Zellen, CCR5 hingegen auf aktivierten bzw. auf Effektor/memory T-Zellen. Bei der Transmission von HIV werden vornehmlich M-trope Isolate weitergegeben, auch wenn im "Donor" T-trope Isolate überwiegen. Ob dieser "in vivo" Tropismus durch dendritische Zellen bedingt wird, die das Virus initial zum regionalen lymphatischen Gewebe transportieren, oder ob das lokale Zytokin-/Chemokinmilieu anfänglich die Replikation M-troper Isolate favorisiert, ist noch in der Diskussion. Es wird derzeit versucht, Liganden von CCR5 (insbesondere RANTES-Analoga) zu synthetisieren und diese therapeutisch zur Blockade von CCR5 einzusetzen (so genannte CCR5-Antagonisten, siehe HAART-Kapitel). Erste klinische Studien zeigen eine signifikante Reduktion der Plasmavirämie (Fätkenheuer 2005). Auch monoklonale Antikörper gegen CCR5 (z. B. 2D7) können den Eintritt M-troper Viren in T-Zellen und Makrophagen hemmen. Allerdings legen in-vitro-Untersuchungen und auch in-vivo-Untersuchungen an SCID-Mäusen nahe, dass unter einer CCR5-Blockade Viren ihren Tropismus hin zu CXCR4 ändern können. Kleine Moleküle wie T22, ALX40-4C oder AMD3100, die CXCR4 inhibieren (Murakami 1997, Schols 1997), werden derzeit in Phase I/II-Studien getestet. Verschiedene CCR5-Inhibitoren wurden im Affenmodell auch als wirksame Mikrobizide eingesetzt und könnten künftig eine präventive Option darstellen (Veazey 2005.)

Daneben werden Strategien untersucht, die Expression von Chemokinrezeptoren gentherapeutisch zu modulieren. Intrakine sind Chemokine, die intrazellulär verbleiben und den jeweils passenden Chemokinrezeptor auf seinem Weg an die Zelloberfläche intrazellulär festhalten können (Chen 1997). Eine neuartige Strategie ist der Einsatz von siRNA ("short interfering RNA"). Doppelsträngige RNA wird durch das Enzym Dicer-1 in kurze Bruchstücke ("21-23mere") gespalten. Diese können dann an längere RNA komplementär binden, die schließlich degradiert wird. Dieses Prinzip wird bereits aktuell in Pflanzen wegen seiner möglichen antiviralen Aktivität eingesetzt. Theoretisch ist aber auch hierbei eine Resistenzentwicklung möglich. Der Einsatz von siRNA gegen CCR5 kann in vitro selektiv die Expression von CCR5 hemmen (Übersicht: Abb. 5).

Hinsichtlich der therapeutischen Blockade von Chemokinrezeptoren sind jedoch noch viele Fragen offen. Chemokinanaloga wie AOP-Rantes können theoretisch auch an andere Chemokinrezeptoren und nicht nur an CCR5 binden. Im Maussystem konnte gezeigt werden, dass das Fehlen von SDF-1 oder CXCR4 mit schweren Entwicklungsstörungen von Herz, ZNS und Blutbildung assoziiert war (Zou 1998). Unklar ist jedoch, ob SDF-1 bzw. CXCR4 auch nach der fetalen Entwicklung eine derartig essentielle Bedeutung für den Organismus haben.

Der Eintritt von HIV-1 in ruhende T-Zellen ist vergleichbar mit dem Eintritt in aktivierte T-Zellen. Allerdings wird in ruhenden T-Zellen nur eine inkomplette DNA-Spezies synthetisiert (Zack 1990). Die Umwandlung von viraler RNA in provirale DNA im Zytoplasma der CD4⁺ T-Zelle mittels der RT ist ein kritischer Schritt im Lebenszyklus des Virus (Abb. 6).

Die RT ist daher schon lange ein Ziel therapeutischer Interventionen. Nach Eintritt von HIV in eine ruhende CD4⁺ T-Zelle und nach reverser Transkription der viralen RNA liegt das HIV-Genom als provirale, nicht integrierte HIV-DNA vor. Erst die Aktivierung der CD4⁺ T-Zelle ermöglicht die Integration der proviralen DNA (dafür ist, nach Transport der proviralen DNA in den Zellkern, das virale Enzym Integrase erforderlich), was die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen ist (Zack 1990). Eine derartige Aktivierung kann in vitro nach Stimulation mit Antigenen oder Mitogenen beobachtet werden. In vivo kann es zu einer Aktivierung des Immunsystems nach Antigenkontakt oder im Rahmen einer opportunistischen Infektion kommen. Latent infizierte, ruhende CD4⁺ T-Zellen, die nicht integrierte HIV-DNA enthalten, stellen neben Monozyten, Makrophagen und Zellen des ZNS langlebige Virusreservoire dar (Chun 1997).

Der molekulare Mechanismus, der erklärt, warum HIV so schlecht in ruhenden CD4⁺ T-Zellen repliziert, war lange ungeklärt. Inzwischen hat sich gezeigt, dass hierfür wohl zelluläre Proteine bedeutsam sind. Murr1 z. B. ist ein Genprodukt, das insbesondere im Kupferstoffwechsel eine Rolle spielt und in unstimulierten CD4⁺ T-Zellen die HIV-Replikation hemmen kann. Murr1 wurde in CD4⁺ T-Zellen nachgewiesen und interferiert mit der basalen und der nach Zytokinstimulation gesteigerten Aktivität von Nf-κB, einem Transkriptionsfaktor. Hemmt man Murr1 durch siRNA, so kann eine Replikation von HIV in ruhenden CD4⁺ T-Zellen beobachtet werden (Ganesh 2003). APOBEC3G (s.o) spielt auch hier offensichtlich eine wichtige Rolle, da es in inaktiven CD4⁺ T-Zellen in einer enzymatisch aktiven Form mit niedrigem Molekulargewicht im Zytoplasma vorliegt und die HIV-Replikation blockieren kann (Chiu 2005). Um diesem Effekt zu entgehen, versucht HIV die Translokation von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in den Zellkern zu forcieren, was es ihm ermöglicht, in ruhenden Zellen provirale DNA zu integrieren und Replikation zu induzieren (Cicala 2005). Die Persistenz von HIV in ruhenden CD4⁺ T-Zellen und in anderen Reservoirzellen ist sehr wahrscheinlich von zentraler Bedeutung dafür, warum HIV trotz HAART und der Entwicklung von HIV-spezifischen Immunantworten bisher nicht eradiziert werden kann. Eine detaillierte Kenntnis der molekularen Vorgänge, die die Etablierung dieser Reservoirzellen ermöglichen, könnte daher auch therapeutisch von Nutzen sein.

An den Enden der doppelsträngigen HIV-DNA, im Bereich der LTR-Regionen ("long terminal repeats"), finden sich Bindungsstellen für zelluläre Transkriptionsfaktoren wie NF-kB. Nach Stimulation durch Mitogene oder Zytokine wird NF-kB in den Nukleus transloziert, bindet dort an die HIV-LTR Region und initiiert somit die Transkription von HIV Genen. Diese initiale Transkription erlaubt die frühe Synthese von regulatorischen HIV-Proteinen wie z. B. tat oder rev. Tat wiederum bindet an TAR ("transactivation response element") im Zellkern und stimuliert dadurch die weitere Transkription, insbesondere die Ausbildung langer RNA-Transkripte. Rev aktiviert die Expression der strukturellen und enzymatischen Gene und inhibiert gleichzeitig die Produktion regulatorischer Proteine, so dass die Ausreifung viraler Partikel begünstigt wird.

Die Produkte der HIV Gene pol und gag formieren den Kern der reifenden HIV-Partikel, die env Genprodukte hingegen bilden die gp120-"Spikes" der Virushülle. Diese Proteine der Virushülle werden als gp160-Präkursormoleküle synthetisiert und müssen von der HIV-Protease in gp120 und gp41 gespalten werden.

In ähnlicher Weise leiten sich die HIV gag-Proteine von einem 53 kDa Präkursormolekül ab, von dem nach Spaltung durch die HIV-Protease p24, p17, p9 und p7 gag-Proteine entstehen. Ohne diesen Schritt entstehen keine infektiösen Viruspartikel (Kohl 1988). Die Inhibition von gag durch neue Verfahren der Steuerung und Applikation von siRNA blockiert effektiv die Virusreplikation (Song 2005).

Die Bildung neuer Viruspartikel erfolgt schrittweise: zunächst formieren sich HIV-1-RNA, gag-Proteine und die verschiedenen pol-Enzyme als Viruskern zusammen und bewegen sich in Richtung Zelloberfläche. Die HIV-Protease spaltet die großen Präkursorproteine auf, was die Voraussetzung für die Ausknospung ("budding") infektiöser Partikel aus der Zelle ist. Interessanterweise zeigt die beim "budding" von der Wirtszelle erworbene Lipidhülle des Virus gegenüber der Plasmamembran eine Anreicherung bestimmter Phospholipide und Cholesterol, zudem werden zelluläre Proteine selektiv integriert.

Die Replikation von Retroviren ist sehr fehlerträchtig und von einer hohen Mutationsrate begleitet. Die Irrtumsrate der reversen Transkriptase wird auf durchschnittlich 10 Fehler pro Genom für jede Replikationsrunde geschätzt. Neben replikationsinkompetenten Viren entstehen in vivo nach mehreren Replikationsrunden eine Vielzahl von nah verwandten, aber doch genetisch unterschiedlichen HIV-Varianten bzw. "Quasispezies". Einen Selektionsdruck auf bestimmte, in der Regel vorbestehende Virusmutanten, üben dabei nicht nur Medikamente, sondern auch das Immunsystems (z. B. zytotoxische T-Zellen oder neutralisierende Antikörper) aus. Der Ort des Buddings kann je nach Zelltyp unterschiedlich sein. In Monozyten und Makrophagen wird HIV oft in zytoplasmatische Membransysteme hinein gebildet und häuft sich so in Vakuolen an. T-Zellen hingegen zeigen in vivo und in vitro ein Virusassembly an der Zelloberfläche, so dass die Viren direkt an den Extrazellulärraum abgegeben werden.

Antigenpräsentierende Zellen (APC), zu denen dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten gerechnet werden, stellen das "immunologische Fenster" zur Außenwelt dar. Dendritische Zellen (DC) gehören zu den potentesten Induktoren einer Immunantwort und sind insbesondere für die Initiierung primärer antigen-spezifischer Immunreaktionen wesentlich. Vorläufer der DC stammen aus dem Knochenmark und wandern von da aus in periphere Gewebe und primäre lymphatische Organe, können dort lösliche und zelluläre Antigene aufnehmen und prozessieren und migrieren zu den sekundären lymphatischen Organen, wo sie antigenspezifische T-Zellen aktivieren können. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der adaptiven Immunantwort gegen HIV sind sie Zielstrukturen für Vakzinestrategien, die HIV-spezifische T-Lymphozyten induzieren oder expandieren sollten. Alternativ wurden DC von Patienten direkt aufgereinigt, mit inaktiviertem, nicht-infektiösem HIV inkubiert und zur Vakzinierung verabreicht (Lu 2004).

Die Stimulation von CD8⁺ T-Lymphozyten und Ausbildung von zytotoxischen T-Zellen (CTL) gelingt nach Präsentation eines antigenen Peptids im Zusammenhang mit HLA-Klasse I Antigen. Werden DC mit Viren (z. B. Influenza) infiziert, so benutzen die Viren die zelleigene "Maschinerie", um virale Proteine zu synthetisieren, die ebenso wie zelleigene Proteine durch Proteasomen in Peptide degradiert werden. Diese Peptide werden dann vom Zytosol ins endoplasmatische Retikulum transloziert und dort an HLA-Klasse I-Moleküle gebunden. Die resultierenden Peptid-HLA-Klasse I-Komplexe wandern dann an die Zelloberfläche. Neben diesem Weg wurde jedoch experimentell gezeigt, dass DC Antigene von nichtreplizierenden Viren ebenso effektiv präsentieren können wie wenn sie selber infiziert sind (Lu 2004). Daneben können DC auch Antigene von absterbenden Zellen oder immunkomplexiertes Virus via HLA-Klasse I präsentieren. Die Präsentation exogener Antigene via HLA-Klasse I-Moleküle, die auch als "cross-presentation" bezeichnet wird, spielt wahrscheinlich bei der Toleranzinduktion und der Entstehung von Autoimmunerkrankungen eine Rolle. Es wird diskutiert, ob dieser Mechanismus allgemein bei Virusinfektionen (Heath 2004, Schulz 2005) und speziell bei HIV-Infektion für die Entwicklung von CTL von Bedeutung ist (Larsson 2002, Maranon 2004).

Die Notwendigkeit eines spezialisierten Systems antigenpräsentierender Zellen wird ersichtlich, wenn man sich vergegenwärtigt, dass die Zahl spezifischer Antigen-HLA-Komplexe in der Regel gering ist und von seltenen T-Zellklonen erkannt werden muss (in einer Ratio von 1:100.000 oder weniger) und der T-Zellrezeptor (TCR) häufig nur eine niedrige Affinität (1mM oder weniger) zeigt. Virus-infizierte Zellen wie auch Tumorzellen exprimieren zudem häufig keine kostimulatorischen Moleküle, die die klonale Expansion von Effektorzellen induzieren können.

B- und T-Lymphozyten werden als Mediatoren der Immunantwort angesehen, ihre Funktion befindet sich jedoch unter der Kontrolle von DC. DC können in der Peripherie Antigen aufnehmen und prozessieren, exprimieren Moleküle, die Lymphozyten aktivieren und migrieren zu den lymphatischen Organen. B-Zellen erkennen Antigen direkt durch Bindung an den B-Zellrezeptor. T-Zellen erkennen Antigen jedoch erst nach Prozessierung und Präsentation durch die APC. Die T-Zellrezeptoren (TCR) erkennen Fragmente von Antigen, welche im Kontext mit HLA-Klasse I bzw. HLA Klasse II-Molekülen CD8⁺ - bzw. CD4⁺ T-Zellen stimulieren. Die Fähigkeit von DC, autologe und allogene T-Zellen zu stimulieren, beruht sowohl auf zellulären Faktoren wie auch auf der Sekretion von Zytokinen. DC produzieren IL-12, ein Schlüsselzytokin für die Generation von Th1-Zellen und die Aktivierung von natürlichen Killer(NK)-Zellen.

Im mukosaassoziierten lymphatischen Gewebe befinden sich die meisten CD4⁺ T-Zellen, von denen viele CCR5 exprimieren und als sog. Gedächtniszellen (memory cells) eingeordnet werden. Eine Reihe von wichtigen Studien (Mehandru 2004, Mattapallil 2005, Li 2005) hat gezeigt, dass eine zentrale Eigenschaft der SIV- und HIV-Infektion die massive Infektion und Depletion dieser CD4⁺CCR5⁺ memory T-Zellen ist. In der Frühphase der SIV-Infektion können am Gipfel der Virusreplikation bis zu 60 % der CD4⁺ T-Zellen in der intestinalen Lamina propria Virus-RNA enthalten (Mattapallil 2005). Die meisten dieser Zellen sind dann bereits wenige Tage später durch direkte und indirekte Zerstörung unwiederbringlich verloren. Die weitere Krankheitsprogression hängt offensichtlich von der Fähigkeit ab, mit der der Pool dieser Memory CD4⁺ T-Lymphozyten im MALT wieder hergestellt werden kann (Picker 2004). Einige Forscher argumentieren aufgrund dieser Daten für eine frühe Therapieeinleitung im Rahmen einer akuten HIV-Infektion, um den Schaden am Immunsystem zu begrenzen.

Die Bedeutung einer antigenbedingten Aktivierung von CD4⁺ T-Zellen wird durch in vitro und in vivo Studien unterstrichen, die einen Anstieg der HIV-Replikation nach Stimulation mit Antigenen wie Tetanustoxoid, Influenza oder im Rahmen einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis aufzeigen konnten (O'Brian 1995). Dies soll kein Argument gegen Impfungen sein, unterstreicht aber, dass jede Situation, in der das Immunsystem aktiviert wird, potentiell mit einem Anstieg der Virusreplikation einhergeht (siehe dazu auch das Kapitel Impfungen).

Die chronische Phase der HIV-Infektion dauert meist Jahre und ist charakterisiert durch einen langsamen, aber kontinuierlichen Abfall der CD4⁺ T-Helferzellzahlen im peripheren Blut, einer weitgehend konstanten Zahl infizierter CD4⁺ T-Lymphozyten und erhöhten Apoptoseraten von CD4⁺ und CD8⁺ T-Zellen. Besonders die vermehrte Apoptose wird als Ausdruck einer chronischen, generalisierten Immunaktivierung und als ursächlich für den schließlichen Abfall der Helferzellen angesehen, wenngleich nicht alle Mechanismen im Detail verstanden sind. Diese Immunaktivierung (durch HIV und opportunistische Infektionen) bietet neues Substrat für HIV und virusinduzierten Zelluntergang (Lore 2005), konsumiert den Pool naiver und ruhender Gedächniszellen bei gleichzeitiger Expansion kurzlebiger Effektor T-Helferzellen und führt zu Störungen im Zellzyklus mit vermehrter aktivierungsinduzierter Apoptose (Derdeyn 2005). Helferzellen sind offensichtlich besonders anfällig für diese Schädigungen. HIV kann infizierte Zellen direkt durch seine Hüllenproteine (env) oder durch Caspaseaktivierung (vpr) zerstören oder durch indirekte Effekte (z.B. Fas-FasLigand) zwischen infizierten und nicht-infizierten Zellen Apopotose induzieren. Im Verlauf der unbehandelten HIV-Infektion ist parallel zum Abfall der CD4⁺ T-Zellen in der Regel ein Anstieg der Plasmavirämie zu beobachten. Im lymphatischen Gewebe entwickelt sich dabei als morphologisches Korrelat einer zunehmenden Immundefizienz an Stelle der follikulären Hyperplasie eine zunehmende Auflösung des FDC-Netzwerkes, eine progrediente Fibrose sowie ein vermindertes virales "Trapping".

Zahlreiche immunhistologische Untersuchungen an Lymphknoten HIV-infizierter Patienten belegen die Initiierung einer produktiven HIV-Infektion in aktivierten CD4⁺ T-Zellen im Bereich des Parakortex (Embretson 1993, Pantaleo 1993). Dabei spielt nicht nur die Übertragung von Virionen auf CD4⁺ T-Zellen eine Rolle, sondern die DC-mediierte Aktivierung der CD4⁺ T-Zellen erlaubt einen effektiven Viruseintritt und die Initiierung einer produktiven Infektion.

Im lymphatischen Gewebe zeigt sich unter HAART ein deutlicher Rückgang der Zahl der produktiv infizierten CD4⁺ T-Zellen (Tenner-Racz 1998). Trotzdem kann bei allen Patienten unter HAART auch nach bis zu neunjähriger dauerhaft effektiver Therapie weiterhin ein Pool latent infizierter CD4⁺ T-Zellen nachgewiesen werden (Chun 1997, Chun 2005). Die ständige Aktivierung latent infizierten CD4⁺ T-Zellen und die Virusverbreitung durch aktivierte Helferzellen führen dabei zu einer anhaltenden Viruspersistenz und Zerstörung des CD4⁺ T-Zell-Reservoirs. Die FDC dienen darüber hinaus zur Etablierung eines "Antigengedächtnisses", da sie trotz unnachweisbarer Virusreplikation unter HAART im Lymphknoten über Monate hinweg Hüllen- und Matrixantigene von HIV präsentieren und damit offenbar die Antikörperproduktion aufrechterhalten können (Popovic 2005).

CD8⁺ T-Zellen erkennen "ihr" Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-I-Antigenen auf antigenpräsentierenden Zellen, CD4⁺ T-Zellen benötigen das Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-II-Molekülen. Die Entwicklung einer spezifischen Immunantwort ist daher auch vom individuellen HLA-Muster abhängig: Antigen-präsentierende Zellen können HIV-Antigene in "Gruben" der HLA-Klasse-I-Moleküle so darbieten, dass CD8⁺ T-Lymphozyten optimal, suboptimal oder gar nicht aktiviert werden. In großen Patientenkohorten wurden HLA-Muster identifiziert, die mit einem günstigen oder ungünstigen Verlauf der Erkrankung assoziiert sind. Allein das HLA-Muster bedingt den günstigen Verlauf bei 40 % aller Langzeitüberlebenden.

HLA-Klasse-II-Antigene sind für die Immunantworten von CD4⁺ T-Zellen wesentlich. Seit 1997 ist bekannt, dass HIV Patienten mit günstigem Langzeitverlauf HIV-spezifische CD4⁺ T-Zellen aufweisen (Rosenberg 1997). Die Identifikation protektiver bzw. ungünstiger HLA-Klasse-II-Antigene ist noch weniger gut charakterisiert. An Kohorten von vertikal infizierten Kindern und HIV-infizierten Erwachsenen zeigte sich ein protektiver Effekt von HLA DR13 (Keet 1999).

Killer cell immunoglobulin like receptors (KIR) stellen Liganden von HLA Klasse I Molekülen dar und können als stimulierende bzw. aktivierende Rezeptoren die Funktion von NK-Zellen kontrollieren. NK-Zellen (v. a. CD16⁺CD56^dim) können durch KIR z.B. virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen mit niedriger HLA Klasse I-Expression identifizieren und diese Zellen durch zytotoxische Effekte zerstören. Wie wichtig dieser Faktor bei der Abwehr der HIV-Infektion ist, konnte bisher nicht sicher definiert werden (Fauci 2005). Eine kleinere Population von NK-Zellen (CD16^-CD56^bright) erfüllt eher regulatorische Funktionen. Diese Zellen sezernieren CC-Chemokine wie CCL3, CCl4, CCL5, die evtl. die Infektion von Zellen durch HIV inhibieren. Das Vorliegen von KIR-Polymorphismen (z. B. KIR3DS1-Allel) im Kontext mit bestimmten HLA-Antigenen korreliert sehr gut mit einem günstigen bzw. weniger raschen Krankheitsverlauf (Carrington 1999, Martin 2002). Die HIV-Infektion selbst führt in NK-Zellen zu einer Beeinträchtigung der antikörperabhängigen Zytotoxizität, einer reduzierten direkten zytolytischen Aktivität, zu Veränderungen im Expressionsmuster von KIRs und dem Verlust von NK-Zellen. Darüber hinaus sind niedrige NK-Zellzahlen eventuell mit einer rascheren Krankheitsprogression ohne HIV-Therapie assoziiert.

Auch andere genetisch determinierte Faktoren können den individuellen Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen. Eine Punktmutation im Promoter von IL-6 (G174) ist mit einer erhöhten Produktion von IL-6 und klinisch einer erhöhten Inzidenz von Kaposi-Sarkomen assoziiert. Das Vorliegen einer Homozygotie im IL-10 Promoter (Codon 592) ist in vitro durch eine verminderte Produktion von IL-10 charakterisiert und klinisch mit einem rascheren Progress der Erkrankung assoziiert.

Zusammenfassend muss allerdings konstatiert werden, dass es trotz eindrucksvoller statistischer Korrelation von genetischen Markern mit dem Krankheitsverlauf bislang keine Hinweise dafür gibt, dass die Kenntnis dieser genetischen Marker für den individuellen Krankheitsverlauf eines Patienten von Bedeutung bzw. Entscheidungsrelevanz ist.

Zytotoxische T-Zellen (CTL) können virusinfizierte Zellen erkennen und elimieren. Die bisherigen Erkenntnisse zur Rolle von CTL bei der HIV-Infektion zeigen deutlich, dass CTL für den Verlauf der Erkrankung von wesentlicher Bedeutung sind. Wahrscheinlich spielen sie jedoch bei der primären Prävention gegen HIV nur eine untergeordnete Rolle.

Vergleicht man sogenannte HIV-Langzeitüberlebende (LTNP) mit Patienten mit raschem Krankheitsverlauf, so finden sich bei den LTNP eine hohe Zahl von HIV-spezifischen Vorläufer-CTL mit breiter Spezifität gegen verschiedenste Virusproteine. Die protektive Rolle der CTL wird auch dadurch deutlich, dass das Auftreten von viralen "escape"-Mutanten spät im Krankheitsverlauf (nach 9-12 Jahren) mit der Krankheitsprogression assoziiert ist (Goulder 1997). Eine HIV-spezifische CTL-Antwort wurde auch bei HIV-exponierten, aber nicht infizierten Personen beobachtet: nef-spezifische CTL konnten bei seronegativen heterosexuellen Partnern von HIV-1 infizierten Individuen, env-spezifische CTL bei seronegativen Krankenschwestern nach Nadelstichverletzungen nachgewiesen werden (Pinto 1995). Leider wurde aber auch gezeigt, dass bei Patienten trotz guter CTL-Antwort Superinfektionen mit einem anderen HIV-Isolat möglich sind, obwohl sich die viralen Epitope, gegen die die CTL-Antwort in vitro gemessen werden konnte, nur geringfügig zwischen beiden Isolaten unterschieden (Altfeld 2002).

Der Nachweis einer CTL-Antwort korreliert mit der Suppression der Plasmavirämie nicht nur während der Serokonversion, sondern auch während Therapiepausen. Noch unklar ist, warum diese temporär effektive CTL-Antwort im Verlauf der Erkrankung nachlässt. Mehrere Gründe sind denkbar. Durch die Bildung von "Escape"-Mutanten wird die Erkennung durch CTL unmöglich. Das nef-Protein kann seinerseits HLA-Klasse-I-Antigene herunterregulieren und somit ebenfalls ein Erkennen verhindern. CD8⁺ T-Zellen können auch von HIV infiziert werden (Saha 2001), was eventuell einige dieser Beobachtungen erklären könnte.

CTL sind bei ihrer Proliferation und Aktivierung auf die Hilfe von T-Zellen angewiesen (Bevan 2004). Rosenberg (1997) wies erstmals auf die Bedeutung HIV-spezifischer CD4⁺ T-Zellen hin und zeigte, dass eine HAART in der Frühphase der HIV-Infektion mit der Persistenz HIV-spezifischer CD4-T-Zellantworten assoziiert ist. Die HIV-spezifischen CD4⁺ T-Lymphozyten sind vorwiegend gegen Epitope aus gag und nef gerichtet (Kaufmann 2004). Berücksichtigt man, dass HIV-spezifische T-Zellen zu den ersten CD4⁺ T-Zellen gehören, die nach Eindringen von HIV in den Organismus aktiviert werden, so muss davon ausgegangen werden, dass sie andererseits auch selber bevorzugt infiziert werden könnten. Douek (2002) zeigte, dass dies tatsächlich der Fall ist. Somit ist aktuell unklar, ob der häufig zu beobachtende Verlust von HIV-spezifischer CTL-Aktivität einen intrinsischen Defekt der CTL widerspiegelt oder aber sekundär einen Verlust von HIV-spezifischen CD4⁺ T-Zellen reflektiert.

Im Gegensatz zu der CTL-Aktivität HIV-spezifischer CD8⁺ T-Zellen, die vom Zell-Zellkontakt HLA-identischer Zellen abhängt, wurde bereits 1986 eine lösliche CD8-Suppressoraktivität identifiziert (Walker 1986), deren Identität allerdings bis heute nicht restlos geklärt ist. Zumindest ein Teil der zu beobachtenden Aktivität, die die HIV-Vermehrung sowohl in CD4⁺ T-Zellen als auch in Makrophagen hemmt, ist durch die ß-Chemokine MIP-1a, MIP-1ß und RANTES erklärbar (Cocchi 1995). Als andere Kandidaten wurden IL-16 (Baier 1995) und das Chemokin MDC (Pal 1997) diskutiert.

Die Assoziation zwischen dem Auftreten einer humoralen Immunantwort gegen HIV und dem Krankheitsverlauf ist derzeit weniger gut charakterisiert. Im Affenmodell kann die Injektion eines Cocktails verschiedener neutralisierender Antikörper eine mukosale SIV-Infektion verhindern (Ferrantelli 2004). Solche Antikörper scheinen in der sehr frühen Phase der HIV-Infektion besonders effektiv (Derdeyn 2004). Dies legt die Vermutung nahe, dass für eine primäre Vakzine gegen HIV eine humorale Immunantwort unabdingbar ist. Ähnlich wie bei den CTL üben neutralisierende Antikörper jedoch einen Selektionsdruck auf die Viren aus und bewirken dadurch Fluchtmutationen von HIV (Wei 2003). Werden bei Rhesusaffen B-Zellen mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers depletiert und die Tiere anschließend mit SIV infiziert, so zeigt sich praktisch kein Unterschied im Abfall der Plasmavirämie (Schmitz 2003). Ein verlangsamter Krankheitsverlauf korrelierte mit dem Fehlen einer Immunantwort gegen bestimmte Epitope von gp120 (Wong 1993), mit dem hochtitrigen Nachweis von p24-spezifischen Antikörpern (Hogervorst 1995) und der Persistenz neutralisierender Antikörper (Montefiori 1996) insbesondere gegen primäre HIV-Isolate und autologes Virus. LTNP haben häufig neutralisierende Antikörper gegen eine Vielzahl von Primärisolaten und eine Persistenz von Antikörpern gegen die eigenen Viren. Ob der Erhalt von neutralisierenden Antikörpern aber die Ursache der Protektion oder lediglich Ausdruck eines noch relativ intakten Immunsystems ist, ist unklar. Exponierte, aber nicht infizierte Personen haben möglicherweise eine lokale (mukosale IgA-Antikörper gegen HIV) oder eine temporäre Antikörperbildung, die ursächlich an der Protektion beteiligt ist, sich jedoch systemischen Messungen entzieht (Mazzoli 1997, Saha 2001).

Therapeutisch wurde vor einigen Jahren versucht, Patienten mit weit fortgeschrittener HIV-Infektion mit angereichertem Plasma HIV-infizierter Patienten aus frühen Stadien zu behandeln. Ein signifikanter Effekt auf den weiteren Krankheitsverlauf war jedoch nicht feststellbar (Jacobson 1998). Erfolgreicher, aber noch nicht zufriedenstellend, verliefen Versuche mit passiver Immunisierung durch neutralisierende Antikörper bekannter Spezifität. Bei einigen akut oder chronisch HIV-infizierten ließ sich die Viruslast nach Absetzen der antiretroviralen Therapie zumindest vorübergehend kontrollieren (Trkola 2005).

Die große Herausforderung der Zukunft ist angesichts von weltweit mehr als 42 Millionen HIV-infizierten Menschen die Entwicklung einer prophylaktischen Vakzine gegen HIV. Sie wird dringend benötigt, um die fortschreitende Epidemie zu stoppen. Auf dem Weg dorthin werden zunächst Vakzine erprobt, die zu einer relativen Resistenz durch geringere Virusreplikation führen. Klinische Beobachtungen an exponierten, aber nicht infizierten Personen sowie an Langzeitüberlebenden mit HIV sowie die meist nur vorübergehende Kontrolle der HIV-Replikation nach der Primärinfektion legen nahe, dass nicht nur genetische, sondern auch immunprotektive Mechanismen existieren, deren Induktion vielleicht sogar präventiv eine Neuinfektion verhindern könnte.

Auch tierexperimentelle Untersuchungen legen nahe, dass protektive Immunmechanismen induziert werden können. In nichthumanen Primaten können Immunogene, die eine CD8-Antwort induzieren, den Verlauf der SIV-Infektion abmildern. Umgekehrt ist eine experimentell induzierte Depletion von CD8⁺ T-Zellen durch monoklonale Antikörper bei infizierten Primaten von einem raschen Anstieg der Plasmavirämie begleitet. Immunogene, die in nichthumanen Primaten neutralisierende Antikörper induzieren, können eine Infektion mit einem homologen Virus verhindern. Ebenso kann der passive Transfer neutralisierender Antikörper sowohl im Primatenmodell als auch in der humanen SCID-Maus eine Neuinfektion mit einem homologen Virus verhindern. Andererseits könnte die Stimulation von HIV-spezifischen CD4⁺ T-Lymphozyten, die sowohl B-Zell- als auch CTL-Antworten unterstützen würde, ein bevorzugtes Ziel und Substrat für HIV in der frühen Infektionsphase darstellen und damit der Virusreplikation Vorschub leisten (Beignon 2005).

Das Spektrum der Vakzinestrategien gegen HIV reicht von der Verwendung von HIV-Peptiden, nackter DNA, Lebendvektoren, Proteinen, Pseudovirionen, bakteriellen oder viralen Vektoren hin bis zum möglichen Einsatz von modifizierten HIV-Isolaten. Nachdem, historisch gesehen, zunächst nach Möglichkeiten gesucht wurde, neutralisierende Antikörper zu induzieren, wurde später der Schwerpunkt auf eine Induktion der zellulären Immunantwort gelegt. Heute geht man davon aus, dass vorzugsweise beides - sowohl eine humorale als auch eine zelluläre Immunantwort - induziert werden sollte.

Ein Problem bei der Entwicklung einer protektiven humoralen Immunantwort liegt darin, dass viele neutralisierende Antikörper keine oder nur eine begrenzte Neutralisation von Primärisolaten zeigen. Die Entwicklung von Mutationen kann ebenfalls mit der Funktion neutralisierender Antikörper oder der Erkennung durch CD8⁺ CTL interferieren. Ein weiteres Problem stellt die hohe Variabilität des Hüllproteins gp120 dar. Überdies kann eine ausgeprägte Glykosylierung oder nur vorübergende Zugänglichkeit von strukturellen Domainen die Erkennung immunodominanter Peptidstrukturen erschweren (Chen 2005, Derdeyn 2005).

Obwohl die zytotoxische T-Zellantwort für den Verlauf der HIV-Infektion von entscheidender Bedeutung ist, gibt es bislang keine Hinweise dafür, dass sie auch primär protektiv sein kann. So berichteten Altfeld et al (2002) über einen HIV-infizierten Patienten, der im Rahmen seiner Primärinfektion mit HAART behandelt wurde und nach erfolgreicher Virussuppression im weiteren Verlauf strukturierte Therapiepausen einlegte. Parallel dazu entwickelte sich eine deutliche CTL-Antwort, die jedoch eine Superinfektion mit einem zweiten Subtyp-B-Isolat trotz Vorliegen kreuzreagierender CTL-Epitope nicht verhindern konnte.

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