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Schlechtere Überlebensraten von HIV-Infizierten? Ein Argument, das noch immer gegen die Organtransplantation bei HIV-Infizierten ins Feld geführt wird, sind vermeintlich schlechtere Überlebenschancen nach Transplantation. Dieses Argument ist aus mindestens zwei Gründen nicht haltbar: Erstens aus ethischen Erwägungen, weil auch eine theoretisch etwas schlechtere Überlebenschance kein (absoluter) Ablehnungsgrund sein darf - schon angesichts der vielen älteren Patienten oder auch Diabetiker, denen ja auch Organe transplantiert werden, obwohl ihre Prognose deutlich schlechter ist. Oder angesichts der vielen Patienten mit chronischer Hepatitis C, die eine neue Leber bekommen, obwohl fast sicher ist, dass die neue Leber erneut infiziert wird und viele Patienten dann an einer Transplantat-Zirrhose sterben werden (oder re-transplantiert werden müssen). Lebertransplanteure erwarten heute von einem Patienten auf der Warteliste eine von der Lebererkrankung unabhängige Lebenserwartung von mindestens zehn Jahren (Dr. J. Tepel, Universität Kiel, pers. Mitteilung). Welchem HIV-Patienten kann man eine solche Zeitspanne heute nicht zusprechen? Die Gesellschaft darf nicht mit zweierlei Maß messen und bestimmte Patientengruppen transplantieren und andere nicht (Halpern 2002). Zweitens ist die Situation heute eine andere als früher. Die Erfahrungen in der "prä-HAART-Ära" waren zweifellos schlecht: In einer Analyse aller Nierentransplantationen 1987-1997 in den USA waren 32 von 63.210 Patienten HIV-infiziert (Swanson 2002). Obwohl jünger, mit jüngeren Spendern und besserem HLA-Matching in die Transplantation gegangen, war das Drei-Jahres-Überleben reduziert. In einer multivariaten Analyse war HIV unabhängig assoziiert mit erhöhter Mortalität und reduziertem Transplantat-Überleben. Schlechte Erfahrungen wurden auch mit Lebertransplantationen gemacht (Bouscarat 1994), die überdies ungünstig den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussten (Erice 1991). Wie sieht es heute aus? Bislang gibt es eine Reihe von Kohortenstudien mit meist guten Erfahrungen (Tabelle 1). Ausschlusskriterien sind in den meisten Ländern CD4-Zellzahlen unter 200/µl bei Nieren- bzw. unter 100/µl bei Lebertransplantation sowie eine nicht kontrollierte Viruslast. AIDS-Erkrankungen gelten, abgesehen von einer PML, meist nicht als Ausschlusskriterium. Reinfektion des Transplantats bei HBV und HCV Ein Problem - nicht nur bei HIV-infizierten Patienten - ist die Reinfektion der transplantierten Organe, vor allem bei Hepatitis C und B. Bei Hepatitis C ist die Reinfektion unausweichlich, meist wird mit Interferon und Ribavirin behandelt. Dies kann durchaus erfolgreich sein (Wojcik 2007). Dennoch ist HCV ein unabhängiger Faktor für ein schlechteres Überleben bei HIV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation (Ragni 2003, Vitecoq 2003, Norris 2004, Miro 2006, de Vera 2006, Mindikoglu 2008). Bei HBV wird meist mit Immunglobulinen und 3TC behandelt. In der Regel kann eine Reinfektion verhindert werden. Etwaige 3TC-Resistenzen können durch neue Nukleosidanaloga wie Adefovir, Tenofovir oder Entecavir meist suffizient behandelt werden (Übersicht über HBV-Problematik: Terrault 2006). Tabelle 1: Ausgewählte Studien zur Organtransplation von HIV-infizierten Patienten Quelle N Verlauf, wesentliche Beobachtung Roland 2002 (USA) 26 N 19 L Medianes FU 314 Tage. 1-J-ÜLZ von Patient und Transplantat für Niere 91 % und 71 %, für Leber 92 % und 79 % - keine Unterschiede zur UNOS Database HIV-negativer Personen Mindikoglu 2008 (USA) 138 L 2-J-ÜLZ 70 % (versus 81 % bei HIV-negativen Patienten). Schlechtere Prognose nur bei HCV-koninfizierten Patienten Duclos 2008 (Frankreich) 35 L 2-J-ÜLZ 73 % bei HIV+HCV+ (versus 91 % bei HCV+Patienten) In multivariater Analyse war Überleben nur mit schlechtem MELD Score assoziiert (Leberinsuffizienz bei HIV weiter fortgeschritten) Miro 2006 (Spanien) 50 L ÜLZ 85 %, 75 % und 66 % nach 12, 24 und 36 Monaten, 5/10 Todesfälle HCV-assoziiert Vogel 2005 (D, Bonn) 7 L 6/7 leben nach medianem FU von 24 Mo. 1 Todesfall nach 3 Mo (intrathorakale Blutungen), 1 neues KS Kumar 2005 (USA) 40 N 2-J-ÜLZ von Patient und Transplantat 82 % und 71% Qui 2006 (USA) 38 N 5-J-ÜLZ von Transplantat und Patient bei HIV tendentiell (nicht signifikant) sogar besser als bei negativen Kontrollen (76 % versus 65 % und 91 % versus 87 %) Tabelle: Kohortenstudien zu Transplantation in der "HAART-Ära". FU = Follow-up, Mo = Monate, N = Niere, L = Leber. ÜLZ = Überlebenszeit. Teilweise wurden Patienten mehrfach ausgewertet (Roland 2003, Neff 2003, Ragni 2003) Verschlechtern Immunsuppressiva die Immunlage? Häufig wird auf die Gefahr der Verschlechterung der HIV-Infektion durch die immunsuppressive Therapie hingewiesen. Die Befürchtungen richten sich besonders auf Herpesviren (CMV, EBV, HSV, HHV-8), da diese Erreger bzw. ihre Reaktivierungen sowohl HIV-Patienten als auch transplantierten Patienten gefährlich werden können (Fishman 2001). In den neueren Kohorten wurde dies bislang nicht bestätigt. Kaum ein Patient erkrankte an AIDS und/oder schwer an Herpesviren. In einer großen US-Kohorte gab es lediglich zwei schwere Infektionen (1 x CMV, 1 x Soor-Ösophagitis). Bei den meisten Patienten blieb die CD4-Zellzahl stabil. In der deutschen Untersuchung (Vogel 2003) entwickelte ein Patient ein Kaposi-Sarkom, das sich unter Reduktion der Immunsuppressiva zurückbildete. Laboruntersuchungen zeigen, dass Immunsuppressiva von HIV-infizierten Patienten gut toleriert werden. In einer plazebo-kontrollierten Studie mit niedrig-dosiertem Cyclosporin A (2 x 2 mg/kg CsA/die) an asymptomatischen HIV-Patienten zeigte sich kein negativer Einfluss auf CD4- und CD8-Zellen sowie antigenspezifische Immunantworten (Calabrese 2002). Auch bei neun nierentransplantierten HIV-Patienten wurde, abgesehen von einem passageren Abfall der naiven CD4-Zellen, kein wesentlicher Einfluss auf Aktivierungsmarker im Verlauf eines Jahres beobachtet (Roland 2003). Mycophenol (Cellcept®), das ebenfalls bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation eingesetzt wird, wurde aufgrund seiner Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sogar schon als Therapieoption bei HIV-Patienten ohne Transplantation getestet, weil man sich dadurch eine Reduktion von Zielzellen und eine Hemmung der viralen Replikation erhofft. Erste Berichte an wenigen Patienten scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Fällen zu belegen (Margolis 2002, Press 2002). Sicher zu sein scheint jedenfalls, dass Mycophenol auch von HIV-Patienten gut vertragen wird. Kommt es zu einer Abstoßungsreaktion, kann wie bei HIV-negativen Patienten auch Thymoglobulin versucht werden, um die Reaktion zu unterdrücken. Allerdings kommt es unter Thymoglobulin zu deutlichen und lang anhaltenden CD4-Zell-Abfällen, die in einer kleinen Studie zu vermehrten Infektionen führten (Carter 2006). Immunsuppressiva und ART - cave Interaktionen? Ein wichtiges, aber beherrschbares Problem sind die Interaktionen zwischen Immunsuppressiva und antiretroviraler Therapie. Die Calcineurin-Inhibitoren Cyclosporin und Tacrolimus werden über das Cytochrom-p450-Enzym CYP3A4 metabolisiert (Sheikh 1999), weshalb in Kombination mit ART erhebliche Spiegeländerungen möglich sind. Man kann nur raten, engmaschig Spiegel sowohl der Immunsuppressiva als auch der antiretroviralen Substanzen zu bestimmen. Vor allem Tacrolimus muss reduziert werden: Bei sechs lebertransplantierten Patienten mit PIs (5 Nelfinavir, 1 Indinavir) lag die durchschnittliche Tacrolimusdosis bei 0,6 mg/die und damit 16 Mal niedriger als bei HIV-negativen Kontrollen. In weiteren, kleinen Studien mit Lopinavir/r waren die Tacrolimus-Spiegel um das 10-100-fache erhöht - die Dosis der Patienten musste jeweils auf einen Bruchteil (teilweise um 99 %) reduziert werden (Jain 2003, Teicher 2008). Mit NNRTIs kann Tacrolimus dagegen wohl normal dosiert werden (Jain 2002, Teicher 2008). Auch Cyclosporin muss angepasst werden, vor allem bei Kombination mit Ritonavir. In einer Studie wurden 25 %ige Dosisreduktionen unter PI-Gabe notwendig (Stock 2003), in einer anderen Studie wurde Cyclosporin sogar auf 5-25 % der Ausgangsdosis reduziert (Vogel 2004). Bei Fosamprenavir war eine Reduktion um das 12-fache nötig, wenn es geboostert wurde, ohne Boosterung nur um das 3,5 fache (Guaraldi 2006). NNRTIs und Cyclosporin beeinflussen sich vermutlich weniger, aber auch unter Efavirenz ist mitunter eine Dosisreduktion von Cyclosporin erforderlich (Tseng 2002, Frassetto 2007). In einer longitudinalen Studie nahm die orale Bioverfügbarkeit von Cyclosporin über 24 Monate linear zu und führte so zu einer progressiven Dosisreduktion - die Autoren vermuteten vor allem eine intestinale Interaktion (Frassetto 2003). In einem anderen Fall verdreifachten sich die Cyclosporin-Spiegel nach Beginn mit Saquinavir (Brinkman 1998). Möglicherweise werden PI selber, wenn mit Cyclosporin A oder Tacrolimus kombiniert, in ihren Spiegeln verändert (Frassetto 2003, Guaraldi 2005). Fazit: Die Datenlage ist begrenzt, jeder Patient muss individuell eingestellt werden. Ein Ab-, Um- oder Wiederansetzen einer ART darf nur unter engmaschigen Spiegelkontrollen geschehen! Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit ist wichtig. Andere Organe als Leber, Niere: Herz, Pankreas, Cornea Im Juni 2003 sorgte ein Artikel im New England Journal of Medicine für Aufsehen (Calabrese 2003). Ungewöhnlich war die Autorenliste: als Letztautor fungierte Dr. Zackin, der mit einem Ärzteteam aus Cleveland/USA die erste erfolgreiche Herztransplantation der Welt bei einem AIDS-Patienten beschrieb, nämlich seine eigene. Zackins HIV-Infektion war seit 1992 bekannt, und im Rahmen eines massiven Immundefekts war es bei dem Havard-Forscher zu mehreren AIDS-Erkrankungen gekommen, darunter eine PCP, MAC und eine CMV-Colitis. Im Zuge einer Kaposisarkom-Therapie mit Anthrazyklinen entwickelte sich schließlich eine schwere Herzinsuffizienz mit einer Auswurffraktion von zuletzt nur noch 10 %. Zackin bedurfte ständiger Katecholamine, schließlich sogar einer intraaortalen Ballonpumpe. Die HIV-Infektion war derweil unter Kontrolle, die CD4-Zellen lagen unter ART über 350/µl, die Viruslast unter der Nachweisgrenze. Angesichts der iatrogenen Myokardschädigung entschloss man sich schließlich, den Patienten auf die Warteliste zu setzen, und im April 2001 folgte die Transplantation. Seitdem kam es zwar zu mehreren Abstoßungs-episoden, die durch eine kurzfristige Steigerung der Steroiddosis beherrschbar waren, jedoch ansonsten zu keiner wesentlichen Komplikation. Ein weiterer erfolgreicher Fall (ebenfalls Überleben von mehr als zwei Jahren) wurde publik (Morgan 2003). Ansonsten gibt es nur wenige Fallberichte. Es existiert allerdings der Fall eines perioperativ infizierten Patienten, der nach 6 Jahren an AIDS verstarb (Calabrese 1998). Auch Corneatransplantationen (Vincenti 2002) oder sogar eine kombinierte Nieren-Pankreas-Transplantation wurde berichtet (Toso 2003). Auch dieser Patient überlebte bislang mehr als 2 Jahre, war allerdings zuvor asymptomatisch hinsichtlich der HIV-Infektion und benötigte keine ART. Transplantation praktisch Man kann HIV-Behandlern nur raten, sich nachdrücklich für die Patienten, die ein Organ benötigen, einzusetzen. Von allein passiert meist nichts. Bewährt hat sich die direkte Kontaktaufnahme zu einem größeren Transplantationszentrum. Dort rennt man allerdings nicht immer offene Türen ein, denn aus verständlichen Gründen sind Transplanteure nur selten begeistert von der Aussicht, derartige Hochrisikoeingriffe an infektiösen Patienten vorzunehmen. Diese Vorbehalte sollten ernst genommen werden, schließlich ist der Operateur einem zwar niedrigen, aber eben auch nicht zu vernachlässigenden Risiko ausgesetzt. Hauptaufgabe des HIV-Behandlers ist es daher, dafür zu sorgen, dass die Viruslast des Patienten unter der Nachweisgrenze ist und somit das Infektionsrisiko zu minimieren. Es gilt aber auch: Nicht abwimmeln lassen, feste Ansprechpartner suchen, nachhaken, informieren! Bisweilen sind Transplanteure über den letzten Stand der Fortschritte in der HIV-Therapie nicht im Bilde (was auch nicht erwartet werden kann). Im Bedarfsfall ist die Deutsche Transplantationsgesellschaft behilflich, Kontakt über http://www.d-t-g-online.de/. Literatur 1. Ahuja T, Borucki M, Grady J. Highly active antiretroviral therapy improves survival of HIV-infected hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2000, 36:574-580. http://amedeo.com/lit.php?id=10977790 2. Bierwirth J, Nashan B, Strassburg CP, et al. Liver transplantation (LTx) in budd-chiari-syndrom (BCS) in HIV-infection. Abstract 162, 9. Deutscher und 14. Österreichischer AIDS-Kongress 2003, Eur J Med Res 8 (Suppl): 69 3. Bouscarat F, Samuel D, Simon F, Debat P, Bismuth H, Saimot AG. An observational study of 11 French liver transplant recipients infected with HIV type 1. 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