von Christiane Schieferstein und Christoph Lange

90-Tage-Literatur

Mehr als 10 Prozent aller Tuberkuloseerkrankungen weltweit treten bei Menschen mit einer HIV-Infektion auf. Die Tuberkulose ist weltweit die bedeutendste opportunistische Erkrankung bei der HIV-Infektion (UNAIDS 2006). Etwa ein Drittel der aktuell ca. 40 Millionen HIV-infizierten Menschen sind mit Mycobacterium tuberculosis-Komplex (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canetti oder M. microti - MTB) koinfiziert.

Die Beziehung zwischen der HIV-Infektion und der Tuberkulose ist wechselseitig. Einerseits ist die Anzahl postprimärer Tuberkulosen und die der Reaktivierungen einer latenten Infektion mit MTB bei HIV-infizierten Personen gegenüber HIV-seronegativen Personen um den Faktor 5 - 10 erhöht (Havlir 1999, Badri 2001). Andererseits führt die Tuberkulose zu einem Progress der Immundefizienz bei HIV-infizierten Personen (Toossi 2003). Auch nach Therapie und Ausheilung im frühen Stadium der HIV-Infektion bleiben Morbidität und Mortalität bei diesen Patienten im weiteren Verlauf gegenüber HIV-infizierten Patienten ohne Tuberkulose deutlich erhöht (Manas 2004, Whalen 2000). Während die meisten opportunistischen Infektionen einschließlich aller übrigen Mykobakteriosen meist in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion auftreten, können HIV-Infizierte unabhängig von der CD4-Zellzahl in allen Stadien an einer Tuberkulose erkranken (Ackah 1995). Die Inzidenz steigt aber mit fortgeschrittenem Immundefekt (Wood 2000). In TB-Hochinzidenzländern kann sich das Risiko bereits im ersten Jahr nach HIV-Serokonversion verdoppeln (Sonnenberg 2005). Welche Faktoren zum Ausbruch einer latenten Tuberkulose führen, ist bislang nicht geklärt.

Das Risiko, bei einer Infektion mit MTB an einer Tuberkulose zu erkranken, liegt bei HIV-infizierten Personen bei ca. 8 % pro Jahr verglichen mit einem Lebenszeitrisiko von 5 bis 10 % bei HIV-Negativen (Unaids 2006). Die Pathogenese der Tuberkulose hängt dabei vom Stadium der Immundefizienz ab. Bei den Reaktivierungen latenter MTB-Infektionen in frühen Stadien der HIV-Infektion handelt es sich meist um klassische pulmonale Verlaufsformen mit den Symptomen Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß.

Pulmonale TB: Typisch sind bei Patienten mit CD4-Zellen > 200/µl infiltrative, oberlappen-betonte Beherdungen mit Hohlraumbildungen analog zum Krankheitsbild bei HIV-seronegativen Patienten. Im Sputum sind häufig säurefeste Stäbchen nachweisbar. Mit fortschreitender Immundefizienz treten vermehrt atypische pulmonale Verlaufsformen ohne Kavernenbildung oder tuberkuloide Pleuritiden auf. Bronchopulmonale Symptome wie Husten und Hämoptysen sind dann seltener. Bei etwa 5 % der Patienten, bei denen keine Infiltrate im Röntgen-Thorax-Bild nachweisbar sind, fällt die mikroskopische Sputumanalyse positiv aus (Ackah 1995). Mit zunehmender Immundefizienz treten durch hämatogene und lymphatische Verbreitung der Bakterien auch miliare (Elliott 1993) sowie rein extrapulmonale Verlaufsformen auf (Mayanja-Kizza 2001).

Extrapulmonale TB: Die häufigste Form der extrapulmonalen TB ist die (meist zervikal auftretende) Lymphknotentuberkulose. Die betroffenen Lymphknoten sind oft derb und kaum druckdolent. Abszesse und Fisteln sind häufig. Oft werden die Lymphknotenschwellungen von Allgemeinsymptomen begleitet. Die Diagnose einer tuberkulösen Meningitis ist wegen der oft unspezifischen Prodromalsymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen häufig schwierig zu stellen. Mit meningealen Symptomen treten gleichzeitig subfebrile Temperaturen auf. Da in der Regel die basalen Hirnhäute betroffen sind, kommt es häufig zu Ausfällen der Hirnnerven, vor allem des N. oculomotorius und des N. abducens. Es können Mono-, Hemi- oder Paraparesen und epileptische Anfälle vorkommen. In Zweifelsfällen sollte rasch eine Lumbalpunktion durchgeführt werden.

Bei fiebernden Patienten mit abdominellen Schmerzen und Aszites muss eine Peritonealtuberkulose differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.

Bei einer Miliartuberkulose sieht man im Röntgen-Thorax eine an Hirsekörner (Milium effusum = Hirse) erinnernde noduläre Zeichnungsvermehrung. Die miliare TB ist radiologisch nicht von einer pulmonalen Kryptokokkose (selten in Deutschland) zu unterscheiden. Oft sind radiologische Veränderungen auch an den Meningen, der Leber und der Milz darstellbar. Auch die Nebennieren (Morbus Addison! - Nachweis durch SynacthenÒ -Test) können beteiligt sein.

Weitere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose sind: Perikarditis, osteoartikuläre TB, urogenitale TB oder Haut TB. Praktisch jedes Organ kann von einer Tuberkulose betroffen sein.

Die Stufendiagnostik unterscheidet sich bei HIV-seropositiven Patienten nicht vom üblichen Vorgehen (Lange 2004). Differentialdiagnostisch ist die TB insbesondere gegenüber nicht tuberkulösen Mykobakteriosen, Lymphomen, malignen Erkrankungen, einer Kryptokokkose und der Sarkoidose abzugrenzen. Die Diagnose wird klinisch, mikrobiologisch, immunologisch und radiologisch gestellt. Sputum und andere biologische Materialien werden im Anschluss an eine Ziehl-Neelsen (ZN)-Färbung mikroskopisch nach säurefesten Stäbchen untersucht. Die Spezifität der Sputummikroskopie ist allerdings gering. Bei etwa 50 % der Patienten mit kulturellem Nachweis von MTB im Sputum oder Bronchialsekret sind auch in drei an verschiedenen Tagen gewonnenen Sputumproben keine säurefesten Stäbchen nachweisbar - für den Nachweis müssen mindestens 5.000-10.000 Mykobakterien/ml vorhanden sein. Eine Abgrenzung zu nicht-tuberkulösen Mykobakterien ist mikroskopisch nicht möglich. Bei Nachweis von säurefesten Stäbchen im Sputum sollte der Patient in jedem Fall stationär behandelt und isoliert werden. Innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung - auch ohne den kulturellen Nachweis von MTB - liegt nach dem Infektionsschutzgesetz in Deutschland eine Meldepflicht vor. Die Isolation sollte bis zum wiederholten (z. B. 3 x ZN-negative Sputen an verschiedenen Tagen) Nachweis ZN-negativer Sputen (oder bis zum Ausschluss einer TB durch die Kultur nicht-tuberkulöser Mykobakterien) aufrecht gehalten werden. Patienten mit multiresistenter Tuberkulose werden in unserer Klinik bis zur kulturellen Sputumnegativierung stationär behandelt. Verbindliche Richtlinien für die Dauer der Isolation existieren aber nicht. Für die stationäre Versorgung infektiöser Patienten eignen sich besonders Zentren, die über Infektionsstationen mit Unterdruckräumen verfügen. Bei klinischem Verdacht auf eine Lungentuberkulose werden wenigstens drei morgendliche Sputumproben von verschiedenen Tagen untersucht. Ist es den Patienten nicht möglich, Sputum zu produzieren, kann man mittels Inhalation hypertoner Kochsalzlösung die Sputumproduktion provozieren. Alternativ kann mit einer Magensonde am frühen Morgen Magensaft aspiriert und auf über Nacht geschluckte Mykobakterien untersucht werden. Dieser sollte vor dem Transport ins Labor in Phosphatpuffer asserviert werden. Bei HIV-Patienten mit schwerem Immundefekt ist die Wahrscheinlichkeit einer positiven Sputumprobe vermindert.

Bei fehlendem mikroskopischen Erregernachweis und der Verdachtsdiagnose einer Tuberkulose ist in der Regel eine Lungenspiegelung indiziert. Bronchoskopisch gewonnenes Bronchialsekret ist zwar induziertem Sputum zur Diagnose einer Tuberkulose bei HIV-infizierten Personen nicht überlegen (Conde 2000), aber zur Differenzierung gegenüber anderen Erkrankungen bei mikroskopisch-negativen Befunden ist die Bronchoskopie i. d. R. unerlässlich (Narayanswami 2003), Außerdem kann die histologische Bewertung von transbronchialen Biopsien dazu beitragen, die Diagnose einer Tuberkulose durch den Nachweis von verkäsenden Granulomen/ Riesenzellen oder säurefester Stäbchen zu erhärten. Nach der Bronchoskopie sollte am Folgetag erneut Sputum untersucht werden, da diese Proben häufig den Nachweis säurefester Stäbchen erbringen, selbst wenn die Bronchiallavage negativ ist. Für die Diagnose einer extrapulmonalen TB sollten je nach Lokalisation biologische Proben gewonnen werden, z. B. Heparinblut, Urin (drei morgendliche Proben), Liquor, Pleura-, Peritoneal- und Perikardflüssigkeiten. Auch Biopsien von Lymphknoten, Pleura, Peritoneum, Synovia, Perikard etc. kommen in Frage. Der Goldstandard ist der kulturelle Nachweis von Tuberkulosebakterien in Flüssigmedien (ca. 2-4 Wochen) oder Festmedien (ca. 3-5 Wochen). Bei fehlendem mikroskopischen Nachweis von säurefesten Stäbchen wird eine Probe erst nach 6-8 Wochen als kulturell negativ gewertet. Nicht-tuberkulöse Mykobakterien wachsen oft sehr viel schneller und werden in spezialisierten Laboratorien in der Regel innerhalb von 2 Wochen diagnostiziert. Eine Resistenztestung ist bei kulturellem Nachweis von MTB immer erforderlich.

Neben diesen Verfahren gibt es Testsysteme, mit deren Hilfe Mykobakterien-Nukleinsäure (z. B. PCR) innerhalb kurzer Zeit identifiziert werden können. Mit der MTB-PCR können in Sputumpräparaten, in denen mikroskopisch säurefeste Stäbchen beobachtet wurden, Tuberkulosebakterien mit einer Sensitivität von > 95 Prozent nachgewiesen werden. In den mikroskopisch negativen Präparaten fällt die Sensitivität der PCR aber auf 40-77 % ab (Barnes 1997). Die PCR eignet sich vor allem zur raschen Differenzierung gegenüber nicht-tuberkulösen Mykobakterien. Bei der extrapulmonalen TB wie z. B. bei der TB-Meningitis, bei der eine schnelle Diagnosesicherung notwendig ist, aber auch bei der pleuralen, abdominellen oder urogenitalen TB ist die PCR eine sinnvolle Ergänzung zu den Routinemethoden. Hierzu sollten die Biopsien nicht in Formalin, sondern in "HOPE" (Hepes-glutamic acid buffer mediated organic solvent protection effect) fixiert werden (Olert 2001).

Da mit der Methode der Nukleinsäureamplifikation eine Reihe falsch-negativer und selten auch falsch-positive Befunde erhoben werden, ist das Ergebnis einer PCR-Untersuchung immer kritisch zu interpretieren. Ein positiver Tuberkulin-Hauttest (THT) kann einen früheren Kontakt mit MTB anzeigen. Der Tuberkulin-Hauttest ist aufgrund der hohen Rate falsch-negativer Befunde bei HIV-Patienten insbesondere bei fortgeschrittenem Immundefekt diagnostisch allerdings nur sehr eingeschränkt verwertbar (Fisk 2003). Bei BCG-Impfung und Infektion mit anderen Mykobakterien kann er auch falsch-positiv ausfallen. Der Test sollte nur nach dem Verfahren von Mendel-Mantoux durchgeführt werden, und zwar streng intradermal (!) am Unteram. Das einzige in Deutschland zugelassene Präparat zur intradermalen Hauttestung ist seit Herbst 2005 das Tuberkulin RT-23 des Statens-Serums-Institut (Kopenhagen). Zwei internationale Einheiten (=0,04 µg Tuberkulin PPD RT23) entsprechen 10 TE (Tuberkulineinheiten) des früher in Deutschland verwendeten Tuberkulin GT (Chiron-Behring-Vaccines) und 5 internationalen Einheiten des amerikanischen Purified Protein Derivative - Standard (PPD-S).

Nach 48 bis 72 Stunden wird der Durchmesser der Induration mit der "Kugelschreibermethode" ermittelt (Sokal 1975). Dabei fährt man mit einem Kugelschreiber mit leichtem Druck auf der Haut von lateral und medial auf das Zentrum der Induration zu. Die Punkte, an denen die Induration beginnt und der Kugelschreiber abstoppt, werden in der Querachse des Unterarms vermessen. Durch das Herabsetzen des Cutoff-Wertes bei HIV-Patienten von 10 auf 5 mm Durchmesser soll die Zahl der falsch-negativen THT verringert werden; da diese jedoch durch Anergie (nach dem Alles- oder Nichts- Prinzip) verursacht wird, ist der Nutzen dieser Maßnahme begrenzt (Cobelens 2006).

Seit 2004 gibt es auch für Deutschland offizielle Empfehlungen zur Therapie der latenten Tuberkuloseinfektion (siehe unten).

In ersten Vergleichsstudien unter immunsupprimierten Patienten ist die Sensitivität des ELISPOTs an Lymphozyten aus dem Blut signifikant höher als beim ELISA oder beim THT (Ferrara 2006). Es ist bislang ungeklärt, ob Patienten mit einem fortgeschrittenen Immundefekt und einer latenten oder aktiven Tuberkulose auch über den MTB-spezifischen ELISPOT oder ELISA besser identifiziert werden. Die Diagnose einer aktiven Tuberkulose kann bei fehlendem Nachweis säurefester Stäbchen im Sputum durch den Nachweis MTB-spezifischer T-Zellen aus der BAL im ELISPOT mit hoher Sensitivität und Spezifität gestellt werden, allerdings ist das Verfahren noch nicht für HIV-seropositive Patienten erprobt (Jafari 2006). Seit kurzer Zeit sind diese Testsysteme in Deutschland kommerziell erhältlich.

Die radiologischen Veränderungen der Tuberkulose sind oft nicht spezifisch und können sehr variieren, andere pneumologische Krankheitsbilder imitieren oder auch gänzlich fehlen. Klassische Befunde sind unscharf abgegrenzte Lungeninfiltrationen mit kavernösen Einschmelzungen vor allem in den Oberlappen, bilaterale Infiltrate, Kalzifikationen durch alte abgeheilte Läsionen, alte narbig-fibrotische Lungenveränderungen mit streifigen Indurationen und zirrhotische Kranialraffung der Hili; bei Miliartuberkulose ferner feinfleckige, disseminierte (miliare) Lungeninfiltrationen. Bei fortgeschrittenem Immundefekt kann frühzeitig ein Pleuraerguss auch ohne pulmonale Infiltrate auftreten. Wir empfehlen bei allen unsicheren Befunden eine CT-Thorax-Untersuchung vor Beginn einer Therapie. Ein Röntgen-Thorax sollte auch bei Verdacht auf eine extrapulmonale TB angefertigt werden, da häufig gleichzeitig eine Lungen-TB besteht. Ergänzend sollte sonographisch nach intraabdominellen Abszessen, Darmwandverdickungen und Aszites gesucht werden.

Trotz Immundefizienz kann die unkomplizierte Tuberkulose bei den meisten HIV-Patienten mit einer Standardtherapie über 6 Monate erfolgreich behandelt werden.

Die Medikamente der ersten Wahl der Tuberkulose sind Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid und Streptomycin. Isoniazid und Rifampicin sind die potentesten Medikamente. Streptomycin kann nur intramuskulär oder intravenös verabreicht werden und wird daher nur noch bei Kontraindikationen gegen die vier anderen Medikamente, bei Resistenzen oder bei Unverträglichkeiten verwendet.

Um eine Resistenzentwicklung zu vermeiden, sollte eine aktive TB anfänglich immer mit einer Kombinationstherapie aus vier Substanzen behandelt werden. Standard ist die zunächst zweimonatige Gabe einer Vierfachkombination von Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid, gefolgt von mindestens vier Monaten Rifampicin und Isoniazid. Um einer peripheren Polyneuropathie vorzubeugen, muss Isoniazid mit Vitamin B6 (Pyridoxin) kombiniert werden, beide Substanzen sind in fixer Kombination erhältlich. Mit den Kombinationen Rifampicin/Isoniazid (Rifinah^®) bzw. Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (Rifater^®) lassen sich Tabletten sparen. Die tägliche Gabe ist wichtig - eine intermittierende Therapie führt zu einer höheren Rate von Therapieversagen (Weimer 2005, Li 2005).

Die Dauer der Infektiosität der Patienten nach Einleitung einer antituberkulösen Therapie hängt vom Ausmaß der pulmonalen Herde ab. Unter der Therapie muss das Sputum regelmäßig (anfänglich in wöchentlichen Abständen) untersucht werden. Wenn mikroskopisch wiederholt keine säurefesten Stäbchen mehr nachweisbar sind, ist die Ansteckungsgefahr gering. Meistens lassen sich aber noch über einige Wochen nach der mikroskopischen Sputumnegativierung Tuberkulosebakterien aus dem Sputum anzüchten.

Auch nach Negativierung der Kulturen sind monatliche Sputumuntersuchungen bis zum Ende der Therapie ratsam. Rezidive treten vor allem bei fehlender Compliance, zu kurzer Therapiedauer oder Resistenzen auf (Sonnenberg 2001, Korenromp 2003). Individuell kann daher eine Verlängerung der Therapie auf neun oder mehr Monate notwendig werden. Dies ist vor allem dann der Fall, wenn die Sputumkulturen nach zwei Monaten Therapie noch positiv sind. Rezidive nach erfolgreicher Therapie treten bei HIV-Infizierten häufiger auf als bei HIV-seronegativen Personen (Sonnenberg 2001). Wenn initial keine Standardtherapie verwendet wurde, sollte immer mindestens neun Monate behandelt werden.

Vor und während der Behandlung sind bei Ethambutol die Kontrolle des Farbsehens (z. B. mit standardisierten Farbtafeln), bei Streptomycin audiometrische Kontrollen notwendig. Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz müssen die Ethambutol- und Pyrazinamiddosen angepasst werden. Bei Lebererkrankungen oder einer medikamentös induzierten Hepatitis ist die Auswahl der Medikamente schwierig, da Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid Leberschäden hervorrufen können. Alternativ ist eine Therapie mit Ethambutol, Streptomycin und Reservemedikamenten wie Ofloxacin oder Moxifloxazin, Cycloserin und ggf. Linezolid möglich. Eine solche Behandlung, die sich nicht von der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) unterscheidet, sollte in einem erfahrenen Zentrum eingeleitet werden.

Unter antituberkulotischer Therapie sind Kontrollen des Blutbilds, der Leberwerte und des Serum-Kreatinins in anfänglich wöchentlichen, später z. B. vierwöchentlichen Abständen erforderlich. Unter Pyrazinamid-Therapie kommt es regelmäßig zu einer Erhöhung der Harnsäure im Serum. Bei Arthralgien ist dann eine zusätzliche Therapie mit Allopurinol und je nach Symptomatik mit nichtsteroidalen Antiphlogistika indiziert. Allerdings können Arthralgien auch durch Rifampicin oder Rifabutin hervorgerufen werden.

Die durch MTB getriggerte und über Zytokine vermittelte Immunaktivierung, die die virale HIV-Replikation fördert und so die HIV-Infektion negativ beeinflusst, wird nicht durch eine adjuvante Steroidtherapie gebessert. Eine Studie zeigt, dass unter systemisch wirksamer Steropidtherapie häufig Nebenwirkungen auftreten, ohne dass die Mortalität gesenkt wird (Mayanja-Kizza 2005).

Unerwünschte Wirkungen sind ein häufiges Problem der antituberkulösen Therapie. Schwere (Grad III/ IV) Nebenwirkungen treten bei HIV-Positiven deutlich häufiger auf (in einer Studie 40 % gegenüber 26 % bei HIV-Negativen), dennoch wird die Therapie bei HIV-Patienten nicht häufiger abgebrochen (Breen 2006). Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen der Medikamente sind in Tabelle 1 aufgelistet. Wenn bei leichten Nebenwirkungen nicht umgestellt wird (z. B. Leberwerterhöhung < 3 x obere Norm), ist eine engmaschige Verlaufskontrolle notwendig!

Schwere Nebenwirkungen sollten immer stationär behandelt werden. Treten bei Streptomycin ein Hörverlust, bei Ethambutol Sehveränderungen und bei Rifampicin Nierenversagen, Schock oder Thrombozytopenie auf, dürfen diese Medikamente unter keinen Umständen erneut gegeben werden. Die Therapie muss dann mit anderen Medikamenten fortgeführt werden.

Im Falle einer toxischen Hepatitis sollte die Therapie bis zum Rückgang des Ikterus und der Leberwerte ausgesetzt werden. Oft ist es möglich, die Behandlung mit dem auslösenden Medikament - meist Isoniazid, Rifampicin oder Pyrazinamid  - einschleichend wieder zu beginnen, ohne dass es erneut zu einer Hepatitis kommt.

Wenn alle Medikamente, die für die aufgetretenen Nebenwirkungen möglicherweise verantwortlich waren, abgesetzt wurden und die Symptome rückläufig sind, sollten die Substanzen einzeln wieder eingeführt werden. Man beginnt mit den Substanzen, die am wenigsten als Auslöser der Nebenwirkungen in Frage kommen. Weiterhin ist es sinnvoll, mit einer kleinen Dosis zu starten (s. Tabelle 2), diese dann zu erhöhen und nach drei Tagen eine weitere Substanz hinzuzufügen. Als Letztes sollte die am wahrscheinlichsten für die Reaktion in Betracht kommende Substanz angesetzt werden. Ist Pyrazinamid, Ethambutol oder Streptomycin für die Reaktion am ehesten verantwortlich, sollte die Therapie ohne diese Substanzen fortgeführt werden. In solchen Fällen ist es in der Regel notwendig, die Therapiedauer zu verlängern.

Durch HAART wurde die Morbidität und Mortalität bei HIV-seropositiven Personen mit einer Tuberkulose deutlich gesenkt (Dheda 2004). Bei HIV/MTB-koinfizierten Patienten mit einer Standardtherapie der Tuberkulose über sechs Monate ein vergleichbarer Behandlungserfolg erzielt werden wie bei HIV-seronegativen Patienten (Burman 2001, Chaisson 1996, Hung 2003).

Daneben erschweren Adhärenzprobleme durch die hohe Zahl unterschiedlicher Präparate sowie Arzneimittelinteraktionen die gleichzeitige Therapie der HIV- und MTB-Infektion. Sowohl Rifampicin als auch PIs werden über das Enzym Cytochrom P450-3A metabolisiert. Da die Medikamentenspiegel deshalb nicht kalkulierbar sind, wird eine gleichzeitige Behandlung von Rifampicin und PIs (Ausnahmen: Ritonavir ± Saquinavir oder Ritonavir-hypergeboostertes Lopinavir) nicht empfohlen (Updated Guidelines 2004) (Tabelle 3). Für die Behandlung der HIV-Infektion steht damit nur eine Kombination aus 2 NRTIs mit dem NNRTI Efavirenz oder die suboptimale Kombination aus 3 NRTIs zur Verfügung. Alternativ zu Rifampicin kann Rifabutin als schwächerer Induktor des Cytochrom P450-3A auch in Kombination mit PIs verwendet werden, allerdings müssen dabei Dosisanpassungen der Medikamente beachtet werden (Tabelle 4).

Über die Sicherheit einer Kombination von Rifamycinen mit den neueren antiretroviralen Medikamenten T-20 und Tenofovir liegen bisher nur wenig Daten vor, beide werden allerdings nicht über Cytochrom P450-3A verstoffwechselt (Patel 2005). Bei gesunden Probanden zeigten sich keine Veränderung der Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von Tenofovir und Rifampicin, so dass hier möglicherweise keine Dosisanpassung notwendig ist (Droste 2005).

Die Behandlung der Tuberkulose hat in jedem Fall Vorrang. Bei Patienten mit CD4-Zellen < 100/µl sollte HAART so schnell wie möglich begonnen werden (Dean 2002). Aufgrund der sich potenzierenden Nebenwirkungen und der Schwierigkeit, diese klinisch auseinander zu halten, sollte zumindest in den ersten 14 Tagen einer Tuberkulosetherapie auf eine ART verzichtet werden. Nur bei guter Verträglichkeit der TB-Medikation sollte mit ART begonnen werden. Bei klinisch stabilen Patienten mit 100-200 CD4-Zellen/µl kann in der Regel bis zur Umstellung auf zwei Medikamente nach zwei Monaten gewartet werden. Bei Patienten mit über 200 CD4-Zellen/µl wird empfohlen, die ART nach Beendigung der antituberkulösen Therapie zu beginnen. HIV-infizierte Patienten, die bereits mit einer erfolgreichen ART behandelt werden und an einer Tuberkulose erkranken, sollten diese fortsetzen und eventuell modifizieren (Dean 2002).

Patienten mit fortgeschrittenem Immundefizit haben insbesondere in Ländern mit hoher TB-Prävalenz trotz ART ein hohes Risiko, eine Tuberkulose zu entwickeln (Lawn 2005a, b, Bonnet 2006). Trotz numerischer Rekonstitution der CD4-Zellen ist die funktionelle Rekonstitution des T-Helferzellpools unvollständig, wenn eine antiretrovirale Therapie erst in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion begonnen wird (Lange 2003, Sutherland 2006).

Der wichtigste Faktor für den Erfolg der TB-Therapie ist die Adhärenz. Bei Non-Adhärenz drohen Resistenzen und Rezidive sowie die Weiterverbreitung der TB. Die WHO empfiehlt für alle Patienten eine kontrollierte Einnahme der Therapie unter direkter Aufsicht des betreuenden Personals (DOT - directly observed therapy). Die DOT ist auch in Deutschland bei bestimmten Risikogruppen sinnvoll - zum Beispiel bei Drogenabhängigkeit. Bei gleichzeitiger Substitution mit Methadon kann allerdings durch die Enzyminduktion eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.

HIV-Infizierte mit positivem Mendel-Mantoux-Test (latente Infektion mit MTB - LTBI) haben ein erhöhtes Risiko, an einer aktiven TB zu erkranken. In mehreren randomisierten Studien konnte durch eine INH-Monotherapie eine Tuberkuloseerkrankung vermieden werden (Bucher 1999).

ART-naive Patienten mit negativem Mendel-Mantoux-Test profitieren hingegen weder von einer Therapie der latenten Tuberkulose (Bucher 1999) noch von einer Sekundärprophylaxe nach bereits durchgemachter Tuberkulose (Churchyard 2003). In diesen Fällen hat die Chemoprophylaxe auch keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität (Woldehanna 2004). Wie sich die Prognose HIV-infizierter Patienten mit latenter Tuberkulose unter antiretroviraler Therapie verändert, muss in prospektiven Studien genauer untersucht werden. In Hochinzidenzländern der Tuberkulose konnte eine Therapie aller HIV-seropositiven Personen mit INH über 6 Monate nur dazu beitragen, die Inzidenz der Tuberkulose von 11,9 auf 9,0/100 Personenjahre zu senken (Grant 2005). Für eine effektive Kontrolle der Tuberkulose in dieser Population sind aber bessere diagnostische Verfahren als der Tuberkulin-Hauttest (z. B. TIGRAs) und die Möglichkeiten zur Therapie der MDR-TB notwendig. In Deutschland sollten immunsupprimierte Patienten mit positivem Mendel-Mantoux-Test über neun Monate mit INH (+ Pyridoxin) behandelt werden. Die zweimonatige Therapie mit Rifampicin und Pyrazinamid wird aufgrund der wesentlich höheren Toxizität (vor allem Leberschädigung inkl. tödlicher Fälle) nicht mehr empfohlen (Schaberg 2004). Dies wurde auch durch ein Cochrane-Review bestätigt, nach dem kürzere Regime mit mehreren Medikamenten deutlich häufiger wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden mussten (Woldehanna 2004). Andere Studien zeigten jedoch, daß zumindest die kurzzeitige Gabe von Rifampicin und Pyrazinamid nicht mit einer relevanten Lebertoxizität verbunden war (Gordin 2004).

Obwohl die Prävalenz der Tuberkulose in Deutschland in den letzten Jahren bei ca. 10/100.000 weitgehend unverändert ist, ist die Zahl der Tuberkulosen mit mehrfach- und multiresistenten Mykobakterien (MDR-Tuberkulose Multiresistenz = INH und Rifampicin resistent) angestiegen. Bei den Neuerkrankungen der Tuberkulose in Deutschland waren im Jahr 2004 immerhin 13,9 % der MTB-Isolate resistent gegen eines der Standardmedikamente, in 2,5 % der Fälle lag eine Multiresistenz vor (RKI 2006). Mit einer deutlich steigenden Zahl von HIV-infizierten Migranten mit antibiotikaresistenter Tuberkulose ist zu rechnen. So liegt in den baltischen Staaten die Rate der INH-resistenten Stämme aktuell bei >25 % (Morozova 2003).

Neben den multiresistenten Tuberkulose-Stämmen (MDR) treten zunehmend extensiv resistente Stämme (XDR), die sowohl gegen die Mittel der ersten Wahl (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol und Streptomyzin) als auch gegenüber Flurochinolonen und Aminoglykosiden resistent sind. Erkrankungen mit diesen Stämmen haben eine sehr hohe Mortaliät. In Südafrika kam es 2006 unter HIV-seropositiven Patienten zu einem Ausbruch mit 53 Fällen von XDR-Tuberkulose, von denen 52 Patienten im Median nach 16 Tagen starben (Gandhi 2006). In den USA sind 4 % der multiresistenten MTB-Stämme XDR-TB. Diese Entwicklung kann schwerwiegende Folgen haben, so dass Diagnose und Therapie der TB dringend weiter verbessert werden müssen.

Angesichts der zunehmenden Resistenzen wird auch die Auswahl der richtigen Medikamente immer problematischer. Aufgrund der schwierigen Therapie und der schlechten Prognose sollten Patienten mit einer multiresistenten TB nur in spezialisierten Zentren behandelt werden. Sie sollten nicht entlassen weden bevor sie mehrfach negative Sputumkulturen produziert haben.

Literatur