von Christian Hoffmann

180-Tage-Literatur

Die PML ist eine schwere Entmarkungskrankheit des zentralen Nervensystems. Sie wird durch das JC-Virus (JCV) verursacht, einem weltweit verbreiteten Polyomavirus. JCV wurde nach den Initialen des Patienten benannt, aus dem 1971 dieses einfach gebaute DNS-Virus erstmalig isoliert wurde (Major 1992). JC hat deshalb nichts - wie häufig irrtümlich angenommen - mit dem Jakob-Creutzfeldt-Syndrom zu tun. Angesichts hoher Seroprävalenzen von bis zu 80 % wird von einer latent persistierenden Infektion ausgegangen. Erst bei gestörter zellulärer Immunantwort kommt es zu einer Reaktivierung von JCV und damit zur manifesten Erkrankung. Sicher scheint, dass JCV über Leukozyten ins ZNS gelangt und hier vor allem die Oligodendrozyten und damit die Markscheiden bildenden Zellen befällt. Deren Untergang zeigt sich makroskopisch als multifokale Demyelinisierung. Betroffen ist überwiegend die weiße Hirnsubstanz der zerebralen Hemisphären, aber auch das Kleinhirn und in einem Teil der Fälle auch die graue Hirnsubstanz. Ein schwerer Immundefekt ist häufig, aber keineswegs obligate Voraussetzung für die Entwicklung einer PML. Im Gegensatz zu CMV oder MAC-Infektionen steht die PML keineswegs immer am Ende der HIV-Infektion. So liegen die CD4-Zellen bei Manifestation zwar meist unter 100/µl, doch kommen ohne weiteres auch PML-Fälle bei mehr als 200 CD4-Zellen/µl vor. Der Rückgang der Inzidenz ist nicht so stark wie bei anderen OI. Nach der zerebralen Toxoplasmose ist die PML inzwischen vermutlich die zweithäufigste neurologische OI (Antinori 2001).

Die Prognose in der prä-HAART-Ära war schlecht. Die mediane Zeitspanne vom Auftreten erster Symptome bis zum Tod lag zwischen 3 und 6 Monaten. Meist starben die Patienten nach wochenlanger Bettlägerigkeit an sekundären Komplikationen. Bei über 200 CD4-Zellen/µl ist die Prognose etwas besser (Berger 1998). Unter HAART scheinen deutlich langsamer progrediente Verläufe, mitunter sogar Vollremissionen möglich zu sein (Albrecht 1998). Allerdings sind die Effekte nicht ganz so eindrucksvoll wie für andere OI: In einer spanischen Studie an 118 PML-Patienten mit HAART lebten 2,2 Jahre nach Diagnose noch 64 % (Berenguer 2003). Vollremissionen sind trotz suffizienter HAART nicht die Regel. Sie finden sich vor allem bei der inflammatorischen PML, die im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftritt (Du Pasquier 2003, Hoffmann 2003).

Obgleich die Symptomatik der PML durch die unterschiedlich lokalisierten Entmarkungsherde ein breites Spektrum bietet, zeigen Klinik und Verlauf doch einige Charakteristika. So sind neben kognitiven Störungen, deren Spannbreite von leichten Konzentrationsstörungen bis hin zur Demenz reicht, vor allem fokale neurologische Ausfälle typisch für die PML. Am häufigsten sind Mono- oder Hemiparesen, Sprachdefizite, aber auch Visusdefizite. Wir haben mehrere blinde Patienten mit PML gesehen. Die Ausfälle können isoliert als diskrete Koordinationsstörungen beginnen und rasch zu erheblichen Behinderungen führen. Epileptische Anfälle sind möglich. Sensibilitätsstörungen, Fieber, Kopfschmerzen sind dagegen selten und sprechen eher für eine zerebrale Toxoplasmose.

Die Abgrenzung von einer zerebralen Toxoplasmose oder einem Lymphom ist mit dem MRT meist gut möglich. Die riesigen, flächigen Läsionen über eine ganze Hemisphäre, wie sie oft in Lehrbüchern zu sehen sind, sind allerdings keineswegs obligat. Jede PML fängt klein an - sehr diskrete, lokalisierte, solitäre Läsionen kommen durchaus vor und schließen die Diagnose nicht aus. Die PML kann überall im Gehirn lokalisiert sein, Prädilektionsstellen gibt es nicht. Oft sind die Herde parieto-okzipital oder periventrikulär gelegen, aber auch das Kleinhirn kann betroffen sein. Wichtig ist, dass ein mit der PML vertrauter Radiologe oder Kliniker die Bilder beurteilt. Schwierig wird selbst für diese die Abgrenzung der PML gegenüber einer HHV-6-Infektion (Caserta 2004) oder auch einer HIV-bedingten Leukoenzephalopathie (Langford 2002).

Bei klinisch-radiologischem Verdacht und positiver JCV-PCR ist die Diagnose sehr wahrscheinlich. Eine Hirnbiopsie ist dann überflüssig. Eine negative PCR schließt die PML allerdings nicht sicher aus. Die Höhe der JCV-Viruslast variiert stark und korreliert nicht mit dem Ausmaß der Läsionen (Eggers 1999, Garcia 2002, Bossolasco 2005). Leider ist der Wert der JCV-PCR im HAART-Zeitalter noch weiter reduziert - viele Patienten mit PML haben unter HAART eine niedrige oder nicht detektierbare JCV-Viruslast im Liquor (Bossollasco 2005). Hier kann in Einzelfällen doch eine stereotaktische Hirnbiopsie notwendig werden.

Eine spezifische PML-Therapie gibt es nicht. Zahlreiche Strategien wie Foscarnet, Interferon, Immunstimulatoren, Steroide oder Cytosin-Arabinosid (Hall 1998) zeigten keine Effekte. Mit Cidofovir und Camptothecin sind zwei weitere Substanzen in der Diskussion. Camptothecin ist ein Alkaloid-Zytostatikum, das die Topoisomerase I hemmt, ein nukleäres Enzym, das für die DNA- und damit für die JCV-Replikation benötigt wird (O’Reilly 1997). Bislang existieren Fallbeispiele und eine kleine Serie von Patienten (Vollmer-Haase 1997, Royal 2003). Cidofovir zeigte in meist unkontrollierten kleinen Studien zum Teil einige positive Effekte, zum Teil aber auch nicht (De Luca 2001, Gasnault 2001, Herrero-Romero 2001, Marra 2002, Wyen 2004). Ein wirklicher Benefit ist bislang nicht bewiesen. Unsere eigenen Erfahrungen sind ernüchternd, und in einer retrospektiven Analyse von 35 Patienten war Cidofovir sogar mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Dies reflektiert allerdings eher die Verzweiflung von Patienten und Behandler - Cidofovir wurde vor allem bei progredienten Verläufen eingesetzt (Wyen 2004). Cidofovir sollte daher nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden, wenn HAART oder eine Optimierung nicht möglich ist oder sich Patienten trotz suffizienter HAART klinisch verschlechtern.

Aus unserer Sicht bleibt es absolut vorrangig, bei jeder PML die ART zu optimieren. Wir konnten bereits 1998 zeigen, dass sich die Prognose unter HAART signifikant verbessert (Albrecht 1998). Dieses ist von zahlreichen Arbeitsgruppen bestätigt worden (Clifford 1999, Dworkin 1999, Gasnault 1999, Tantisiriwat 1999). Schon angesichts eines in vitro demonstrierten Synergismus von HIV und JCV sollte zumindest HIV maximal supprimiert werden. Zwar sind auch progrediente Verläufe unter suffizienter antiretroviraler Therapie beschrieben worden, doch bleibt HAART bis heute die einzige begründete Hoffnung für die Patienten.

Gibt es nicht. Auch eine Expositionsprophylaxe ist nicht möglich.

Literatur