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Immunrekonstitutionssyndrom (IRS)

von Christian Hoffmann

180-Tage-Literatur

"Immunrekonstitutionssyndrom" (IRIS)

Mitte 1997 bzw. Anfang 1998 wurde erstmals über HIV-Patienten berichtet, bei denen sich wenige Wochen nach Beginn einer HAART ungewöhnliche CMV-Retinitiden (Jacobsen 1997) bzw. abszedierende MAC-Infektionen (Race 1998) manifestiert hatten. So unterschiedlich Erreger und Lokalisation auch waren - gemein waren diesen Krankheitsbildern eine ausgeprägte inflammatorische Komponente und eine deutliche Immunrekonstitution der Patienten. Schon früh wurde daher ein Syndrom postuliert, bei dem eine bereits vor Therapiebeginn latent bestehende Infektion durch das sich restaurierende Immunsystem suffizienter bekämpft wird (Übersicht: Shelbourne 2006). Mittlerweile werden dem "Immunrekonstitutionssyndrom" (die weithin geläufige Abkürzung IRIS steht für "Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome") zahllose Erkrankungen zugeordnet. Diese unterscheiden sich meist erheblich von den aus der prä-HAART-Ära bekannten Manifestationen.

Man sollte sich nicht von "untypischen" klinischen oder radiologischen Bildern verunsichern lassen. Beim IRIS gelten drei Regeln:

1. Es gibt nichts, was es nicht gibt.

2. Nichts ist mehr so wie in der prä-HAART-Ära.

3. Ein IRIS bedeutet nicht, dass HAART versagt hat. Die Prognose ist meist gut!

Wie häufig treten Immunrekonstitutionssyndrome auf? Wir halten angesichts unserer eigenen Erfahrung bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl eine Häufigkeit von 5-10 % für realistisch. Eine hohe Viruslast vor Therapiestart bzw. ein rascher Abfall unter HAART scheint ein wichtiger Prädiktor für ein IRIS zu sein (Hoffmann 1999, Shelburne 2005). Die andernorts angegebene Prävalenz von 25 % erscheint doch ein wenig zu hoch (French 2000). Wenn nur die Patienten berücksichtigt werden, die bereits vor HAART-Beginn nachweislich mit zum Beispiel Mykobakterien oder Kryptokokken infiziert waren, werden allerdings Raten von 30 % und mehr erreicht (Shelburne 2005).

Mykobakterielle IRIS: Für MAC übersteigt die Zahl publizierter Fälle mit fistelnden Lymphadenitiden, kutanen oder muskulären Abszessen, Osteomyelitiden, Nephritiden oder Meningitiden den zitierbaren Rahmen. Wir selber sahen bei insgesamt 83 Patienten, die bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl mit HAART begannen, in den ersten Wochen nach Therapiebeginn 6 Mykobakteriosen, darunter 4 MAC-Infektionen (Hoffmann 1999). Die Lymphknoten-Abszesse treten meist in den ersten Wochen unter HAART auf. Es muss nicht immer avium sein: Auch IRIS-Fälle mit Mycobacterium xenopi oder Mycobacterium kansasii wurden beschrieben (Chen 2004, Phillips 2005).

Zur Tuberkulose existieren ebenfalls zahlreiche Berichte (John 1998, Chien 1998), die an die seit den 50er Jahren bekannten "paradoxen" Reaktionen bei der TB-Therapie erinnern. Gemein ist diesen Patienten, dass sie sich klinisch unter suffizienter Tuberkulostase und HAART-vermittelter Immunrekonstitution zunächst drastisch verschlechtern. Meningitiden, zum Teil aber auch exorbitante Lymphknotenschwellungen mit oft unspezifischer Histologie komplizieren den Verlauf, um dann erstaunlich rasch und gut auf Steroide anzusprechen. In einer Studie zeigte sich bei vier von fünf Patienten, die nach HAART und deutlichen CD4-Zellanstiegen klinisch ungewöhnliche Mykobakteriosen entwickelt hatten, in vitro ein signifikanter Anstieg der MAC-spezifischen T-Zell-Antwort - wahrscheinlich ein Beleg dafür, dass es sich bei diesen Phänomenen tatsächlich um die Demaskierung subklinischer Infektionen handelt (Foudraine 1999).

CMV-IRIS: Neben den Mykobakteriosen wurden ebenfalls zahlreiche ungewöhnliche CMV-Fälle unter HAART publiziert. Die inflammatorische CMV-Retinitis mit visusbedrohender Vitritis, Papillitis und Makulaödem gilt heute als eigenständiges Syndrom und unterscheidet sich im Verlauf erheblich von der CMV-Retinitis aus der Prä-HAART-Ära (Jacobson 1997, Whitcup 2000). Neovaskularisierungen bedrohen den Visus selbst nach Ausheilung (Wright 2003). In einer prospektiven Studie an 30 Patienten mit CMV-Retinitis, die unter HAART mindestens 2 Monate > 60 CD4-Zellen/µl erreicht hatten, entwickelten 19 Patienten (63 %!) symptomatische Vitritiden mit teilweise erheblichem Visusverlust (Karavellas 1999). In einer kleinen prospektiven Kohorte waren es sogar 12 von 14 Patienten (Whitcup 2000). Analog zu MAC zeigten auch hier in vitro-Untersuchungen, dass sich die CMV-spezifische Antwort bei jenen Patienten mit Vitritis am stärksten verbessert (Mutimer 2002, Stone 2002). Inflammatorische CMV-Manifestationen beschränken sich nicht nur auf die Retina, sondern können auch andere Organe betreffen (Gilquin 1997).

PML-IRIS: Die "inflammatorische PML" im Rahmen eines IRIS unterscheidet sich grundlegend von den infausten Fällen der prä-HAART-Ära (Cinque 2001, Collazos 1999, Kotecha 1998, Miralles 2001). Die Klinik ist oft zunächst fulminanter, und radiologisch sieht man ein PML-untypisches Kontrastmittel-Enhancement, das sich mit der Zeit allmählich zurückbildet. Die Patienten haben eine günstigere Prognose, und die PML scheint sogar auszuheilen (Hoffmann 2003, Du Pasquier 2003). Wir betreuen inzwischen mehrere Patienten mit inflammatorischer PML, die über Jahre beschwerdefrei und teilweise ohne jede Residualsymptomatik leben. Allerdings gibt es auch Berichte von tödlichen inflammatorischen PML-Fällen (Safdar 2002). Steroide bringen nach unserer Erfahrung nichts, es gibt allerdings Berichte über positive Effekte (Nuttall 2004).

Kryptokokken-IRIS: Auch hier sind zahlreiche inflammatorische Verläufe beschrieben (Manfredi 1999, Woods 1998, Cinti 2001, Breton 2002, Jenny-Avital 2002, King 2002, Boelaert 2004, Lortholary 2005, Shelburne 2005, Skiest 2005). Nach MAC/TBC und CMV sind Kryptokokken wahrscheinlich die wichtigsten IRIS-Erreger. Insbesondere bei schwer immunkompromittierten Patienten, die im Anschluss an eine Kryptokokken-Therapie mit HAART beginnen, ist in den ersten Wochen und Monaten große Wachsamkeit geboten. In neueren Studien zeigte sich, dass bei koinfizierten Patienten in 10-30 % mit einem Kryptokokkoken-IRIS zu rechnen ist (Lortholary 2005, Shelburne 2005). Im MRT zeigt sich meist eine Choriomeningitis mit einem deutlichen Enhancement in den Plexus choroidei. Das Kryptokokken-Antigen im Liquor ist positiv, die Kultur bleibt jedoch negativ (Boelaert 2004). Der Liquordruck ist oft besonders hoch (Shelburne 2005). Neben Meningitiden kommen auch Lymphadenitiden vor (Skiest 2005).

Andere Infektionen: Auch dazu gibt es diverse Fallbeispiele, so für Leishmaniosen (Jiménez-Expósito 1999), Pneumocysten (Barry 2002, Koval 2002), zerebrale Toxoplasmosen (Tsambiras 2001, Stout 2002, Ghosn 2003) und Herpes-Infektionen (Fox 1999). Auch Herpes zoster-Episoden und Schübe von Hepatitis B oder C scheinen unter HAART aufzutreten, vor allem in den ersten Wochen (Behrens 2000, Chung 2002, Manegold 2001, Martinez 1998, Domingo 2001). Ein HHV-8-assoziiertes Kaposi-Sarkom kann sich unter HAART im Rahmen eines IRIS deutlich verschlechtern (Bower 2005, Leidner 2005). Ferner wurde über zunehmende Hautprobleme wie Exazerbationen von präexistenten Follikulitiden oder Dermatosen berichtet (Handa 2001, Lehloenyia 2006). Sogar zu Parvoviren und Lepra gibt es Berichte (Nolan 2003, Couppie 2004).

Andere Erkrankungen: Längst werden dem IRIS nicht mehr nur opportunistische Infektionen zugeschrieben, sondern auch Autoimmunerkrankungen wie Morbus Basedow, Lupus erythematodes, Sweet- und Reiter-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, aber auch akute Porphyrie oder Sarkoidose, um nur einige zu nennen (Bevilacqua 1999, Behrens 1998, Fox 1999, Gilquin 1998, Makela 2002, Mirmirani 1999, Neumann 2003, Piliero 2003). So wurde sogar über zwei Fälle der Peyronie-Krankheit, einer Penisfibromatose (!), berichtet (Rogers 2004). Diese Berichte lassen zumeist jedoch die Frage offen, ob das alles wirklich durch die Immunrekonstitution provoziert wird oder manches nicht bisweilen auch rein zufällig ist. Während die meisten Publikationen anfangs noch wenig über rein hypothetische Überlegungen hinaus zur Ätiologie zu bieten hatten, wurde in letzter Zeit klarer, dass es neben der Aktivierung der zellulären Immunantwort auch Veränderungen des Zytokin-Netzwerkes sind, die in die Pathogenese des IRIS involviert sind - offenbar sind die Mechanismen je nach Erkrankung und genetischem Profil aber unterschiedlich (Price 2001, Shelbourne 2005).

Konsequenzen

Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl (und vor allem jene, die gleichzeitig eine hohe Viruslast haben) und eine HAART beginnen, sollten in den ersten Wochen klinisch aufmerksam beobachtet werden. Wachsamkeit ist gerade bei jenen deutlich immunsupprimierten Patienten geboten, die sehr lange jegliche antiretrovirale Therapie ablehnten, sich jetzt aber körperlich "angeschlagen" (subfebril?) fühlen und "nach längerer Überlegung" doch mit HAART beginnen möchten. Hier liegt oft bereits eine latente Infektion vor, die sich bei Immunrekonstitution rasch demaskieren wird. Je schlechter der Immunstatus und je länger er schlecht war, desto höher ist die Gefahr eines IRIS.

Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonographie und Funduskopie sollten bei diesen Patienten vor Therapiebeginn zum Standardprogramm gehören. Die heute gerne vernachlässigte klinische Untersuchung ist ernst zu nehmen. Für problematisch halten wir den Vorschlag einiger Autoren, bei erheblich immunkompromittierten Patienten noch vor HAART mit einer MAC-Prophylaxe zu beginnen. Prophylaxen können ein MAC-IRIS nicht verhindern (Phillips 2002+2005). Ob die Gabe von IL-2 oder GM-CSF Sinn macht (Pires 2005), müssen prospektive klinische Studien erst beweisen.

Insbesondere bei Mykobakteriosen sollte dagegen mit Steroiden nicht gespart werden. In jedem Fall sollte man sich auf untypische Lokalisationen, Befunde und Verläufe der opportunistischen Infektionen einstellen. Die Prognose des IRIS ist generell gut, die Mortalität ist nicht höher als bei Patienten ohne IRIS (Park 2006).

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