von Christian Hoffmann

90-Tage-Literatur

Infektionen mit Zytomegalie-Viren (CMV) sind weit verbreitet. In Deutschland liegen die Durchseuchungsraten um 50-70 %, bei homosexuellen Männern sogar über 90 %. Bei sehr schlechtem Immunstatus (unter 50 CD4-Zellen/µl) kann eine Reaktivierung der CMV-Infektion zu einer Entzündung der Netzhaut (Retinitis) führen. Die CMV-Retinitis war früher eine häufige AIDS-Erkrankung, an der bis zu 30 % der Patienten erblindeten. Sie tritt vor allem bei unbehandelten Patienten auf, die oftmals erst zu diesem Zeitpunkt als HIV-infiziert diagnostiziert werden (Jacobson 2000). Auch eine inflammatorische CMV-Retinitis mit schwerer Vitritis im Rahmen eines IRIS ist möglich (s. dort). Wenn die CMV-Retinitis nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, bedroht sie immer den Visus. Bei Visusstörungen liegen fast immer Läsionen vor, die auch bei adäquater Therapie nicht mehr reversibel sind. Die CMV-Retinitis bleibt damit auch im HAART-Zeitalter eine gefährliche und visusbedrohende Erkrankung, obgleich sich die Prognose durch HAART deutlich verbessert hat (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006).

Andere Manifestationen einer disseminierten CMV-Infektion sind eher selten (etwa 15 %). Sie können jedes Organ betreffen. Pneumonien, Ösophagulzera, Colitiden und Enzephalitiden sind am häufigsten, aber auch Sinusitiden kommen vor (Jutte 2000). Die Klinik richtet sich nach dem betroffenen Organ, die Diagnose ist oft schwierig und nur histologisch zu stellen (Goodgame 1993). Für die Therapie existieren keine ausreichenden Daten, so dass meist systemische Therapien analog zur CMV-Retinitis gewählt werden (Whitley 1998).

Jede perakut oder akut auftretende Visusstörung wie Verschwommensehen ("Schneetreiben"), Schatten oder Flecken - vor allem unilateral - sollte Anlass sein, den Patienten unverzüglich zum Ophthalmologen zu schicken. Heute noch, nicht morgen! Die bereits symptomatische CMV-Retinitis ist ein Notfall - wo einmal ein schwarzer Fleck im Gesichtsfeld ist, bleibt ein schwarzer Fleck. Meist sind es Netzhautablösungen und Makulaödem, seltener kataraktartige Verändungen, die die Visusstörungen verursachen (Thorne 2006). CMV-Therapien können meist nur das Fortschreiten stoppen und nichts mehr rückgängig machen. Schmerzen im Auge, Brennen, vermehrter Tränenfluss und konjunktivale Reizzustände sind nicht typisch. Viele Patienten leiden an systemischen Symptomen wie Fieber und Gewichtsverlust.

Die Diagnose wird durch die Funduskopie gestellt. Entscheidend bei der Beurteilung der meist peripher gelegenen, weißlichen Exsudate ist die Erfahrung des Ophthalmologen. Verhängnisvolle Fehldiagnosen, durch die kostbare Zeit (und Netzhaut) verschenkt wird, sind leider keine Ausnahme. Deshalb gilt, wenn der Ophthalmologe keine klare Aussage machen kann: Zur Not mit oralem Ganciclovir anfangen und den Patienten in ein größeres Zentrum transportieren, in dem HIV-erfahrene Ophtalmologen arbeiten! Auch für diese sind Informationen zum Immunstatus essentiell. Bei CD4-Zellen unter 100/µl ist die Chorioretinitis durch Toxoplasma gondii die wichtigste Differentialdiagnose. Bei CD4-Zellen über 100/µl ist eine CMV-Retinitis fast ausgeschlossen und andere virale Infektionen (HSV, VZV) oder auch eine Neurolues wahrscheinlicher.

Mitunter werden CMV-Läsionen auch mit Cotton-Wool-Herden verwechselt, die bei HIV-Patienten mit hoher HIV-Viruslast nicht selten sind. Viele kleine Herde ohne Blutungen oder Exsudate sind fast immer Cotton-Wool-Herde und so gut wie nie eine CMV-Retinitis. Auch beidseitiger Befall ist eher die Ausnahme. Eine Vitritis ist, abgesehen vom Immunrekonstitutionssyndrom, ebenfalls selten.

CMV-Serologien (IgG fast immer positiv, IgM wechselnd) helfen diagnostisch nicht weiter. Eine CMV-PCR oder, wenn nicht vorhanden, die Bestimmung von pp65-Antigen im Blut, können dagegen wertvolle Hinweise geben: Eine CMV-Retinitis ist bei negativer PCR oder negativem pp65 unwahrscheinlich. Je höher die CMV-Virämie, desto höher ist das Risiko einer CMV-Erkrankung. Eine positive PCR erhöht das Mortalitätsrisiko 3-5-fach (Casado 1999, Nokta 2002) und ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005). Wie bei Toxoplasma gondii wird auch für CMV versucht, die antigenspezifische Immunantwort besser zu charakterisieren (Jacobsen 2004). Derartige Testverfahren sind derzeit jedoch noch nicht Routine.

Jede CMV-Therapie bei einer Retinitis sollte zügig beginnen und engmaschig funduskopisch überwacht werden (am Anfang einmal pro Woche, eine Fotodokumentation ist sinnvoll). Am Anfang steht eine zwei- bis dreiwöchige intensive Induktionstherapie, bis die Läsionen vernarbt sind. HIV-Kliniker und Augenarzt sollten während der Induktionstherapie mindestens einmal pro Woche Kontakt halten. Der Induktionstherapie folgt eine dosisreduzierte Erhaltungstherapie.

In den letzten Jahren hat sich in der CMV-Therapie einiges getan (siehe unten). Durch HAART hat sich die Prognose der Patienten zudem dramatisch verbessert. Alle Patienten sollten daher zügig, sofern noch nicht geschehen, mit HAART beginnen. Die spezifische CMV-Immunantwort ist dadurch restaurierbar (Komanduri 1998), so dass eine CMV-Virämie auch ohne spezifische Therapie nach einigen Wochen meist verschwindet (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Ohne Symptome würden wir eine isolierte CMV-Virämie zunächst nicht spezifisch behandeln, HAART reicht meistens. Bei einer Retinitis ist das natürlich anders, da die Immunrekonstitution mehrere Monate auf sich warten lassen kann. Nur eine positive IgM-Serologie (ohne weitere Diagnostik oder Klinik) zu behandeln, ist nicht nur teuer, sondern meistens auch ein unnötiges Risiko.

Mittel der Wahl ist Valganciclovir, eine oral gut resorbierbare Prodrug von Ganciclovir. Wegen der beachtlichen Myelotoxizität sind regelmäßige Blutbildkontrollen notwendig.

Intravenöses Ganciclovir, aber auch die anderen systemischen Optionen (siehe unten) spielen heute kaum noch eine Rolle und kommen nur noch bei Rezidiven zum Einsatz. Orales Ganciclovir ist obsolet.

Bei Unverträglichkeit von Valganciclovir oder Resistenzen (Drew 1999) ist Foscarnet i.v. eine Alternative. Die Substanz ist nephrotoxisch und kann sehr schmerzhafte Penisulzera verursachen. Eine sehr intensive Hydratation der Patienten ist daher notwendig.

Neue Substanzen wie Maribavir werden auf sich warten lassen. Im HIV-Bereich sind CMV-Retinitiden zu selten geworden, und in der Transplantationsmedizin, wo derzeit der Bedarf an neuen Substanzen gegen CMV größer sein dürfte (Maribavir ist in Phase-II-Studien), gehen die Uhren langsamer.

In einer Analyse dreier großer Studien hatten Patienten mit CMV-Retinitis in den Jahren 1990-1997 einen Überlebensvorteil durch die zusätzliche Gabe von G-CSF (Filgrastim). Vor allem bakterielle Infektionen wurden reduziert. Der Grund für den positiven Effekt blieb unklar. Zum jetzigen Zeitpunkt kann die Gabe von Filgrastim jedenfalls nicht allgemein empfohlen werden (Davidson 2002).

Verschiedene Lokaltherapien sind bei der CMV-Retinitis getestet worden (Übersicht in: Smith 1998). Obwohl ihre Anwendung durch erfahrene Ophthalmologen selten Komplikationen verursacht (Infektionen, Blutungen), bleiben doch einige Nachteile. So schützt die intravitreale, wöchentliche Injektion von Ganciclovir bzw. Foscarnet oder die Implantation von Pellets (Vitrasert^®, Wechsel alle 6-9 Monate erforderlich) nicht vor einer Infektion am kontralateralen Auge oder extraokulären Manifestationen (Martin 1999). Dies gilt auch für Fomivirsen (Vitravene^®), ein intravitreal zu injizierendes Antisense-Oligonukleotid, das auch bei multiresistenten CMV-Stämmen wirkt (Perry 1999).

Durch HAART und Valganciclovir spielen Lokaltherapien heute kaum noch eine Rolle, und die Firmen haben in den letzten Jahren Präparate wie Vitrasert^® oder Vitravene^® aus kommerziellen Gründen wieder vom Markt genommen. Vitravene^® ist derzeit noch über die Schweiz erhältlich.

Primärprophylaxe: In prospektiven Studien hat bislang keine Primärprophylaxe überzeugen können. Auch eine wirksame Impfung gibt es nicht. Die wichtigste Vorbeugung bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl bleibt deshalb die dreimonatliche Funduskopie. Bei guter Immunrekonstitution können die Intervalle für die Augenarztbesuche durchaus ausgedehnt werden. Patienten mit schlechtem Immunstatus sollten vor Beginn einer HAART unbedingt funduskopiert werden. Kleinere Läsionen, die sich dann im Zuge der Immunrekonstitution als sehr ausgeprägt inflammatorisch präsentieren können, werden so rechtzeitig entdeckt.

Sekundärprophylaxe: Nach etwa drei Wochen Akuttherapie, frühestens aber bei der Vernarbung der Läsionen, sollte eine dosisreduzierte Sekundärprophylaxe (Erhaltungstherapie) beginnen, am besten mit oralem Valganciclovir (Lalezari 2002). Allerdings ist die Substanz nicht nur extrem teuer (drei Wochen Induktionstherapie kosten rund 4.500 Euro - die Herstellerfirma lässt sich den eingesparten Pflegedienst bzw. Krankenhausaufenthalt teuer bezahlen), sondern auch ebenso myelotoxisch wie Ganciclovir-Infusionen.

Ein Absetzen der Sekundärprophylaxe so schnell wie möglich ist daher wünschenswert und praktikabel (Macdonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Es ist nach den US-Richtlinien frühestens nach sechs Monaten Erhaltungstherapie und einer Immunrekonstitution auf über 100-150 CD4-Zellen/µl zu empfehlen. Wir haben Ganciclovir allerdings auch schon bei weniger CD4-Zellen/µl erfolgreich abgesetzt, sofern sowohl die HIV- als auch die CMV-PCR im Blut unter der Nachweisgrenze lagen. Eine Studie zeigte, dass das Absetzen nach 18 Monaten HAART/Erhaltungstherapie schon ab 75 CD4-Zellen/µl sicher ist (Jouan 2001). Nach dem Absetzen sollten die Patienten in der ersten Zeit mindestens ein Mal pro Monat ophthalmologisch kontrolliert werden.

Die früher via Port, Pumpen und Pflegedienst lebenslangen täglichen Infusionen mit Ganciclovir oder Foscarnet sind damit zum Glück Geschichte. Sollten unter oralem Valganciclovir Rezidive auftreten, würden wir eine Re-Induktion und Erhaltungstherapie mit Foscarnet, evtl. auch mit Cidofovir empfehlen.

Literatur