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Opportunistische Infektionen

von Christian Hoffmann

In den westlichen Industrieländern sind viele opportunistische Infektionen (OI) heute selten geworden. Die Inzidenz jener Infektionen, die mit einer massiven Immunschwäche assoziiert sind, wie zum Beispiel CMV- und MAC-Erkrankungen, ist heute, verglichen mit Mitte der 90er Jahre, auf weniger als ein Zehntel zurückgegangen. Doch die antiretrovirale Therapie hat nicht nur die Inzidenzen deutlich gesenkt, sondern verändert auch den Verlauf der OI erheblich. Während früher die Überlebenszeit nach der ersten AIDS-Erkrankung selten mehr als drei Jahre betrug, gibt es inzwischen Patienten, die zehn Jahre und länger mit AIDS leben. Eine eigene Untersuchung verdeutlicht dies: Betrug die 5-Jahres-Überlebensrate nach einer zerebralen Toxoplasmose in den Jahren 1990-1993 noch 7 %, lag sie 1994-1996 bereits bei 29 %. Seit 1997 ist sie auf 78 % gestiegen (Hoffmann 2007).

Weit mehr als die Hälfte der Patienten, die heute noch an AIDS erkranken, wissen nichts von ihrer HIV-Infektion. Die übrigen wurden, von Ausnahmen abgesehen, aus verschiedenen Gründen bis zur AIDS-Diagnose nicht antiretroviral behandelt. Oft kommen diese Patienten sehr spät zum Arzt, später noch als früher und meist in einem bedrohlichen Zustand. AIDS bleibt schon deswegen lebensgefährlich, und eine schwere PCP wird nicht weniger bedrohlich dadurch, dass sich die langfristige Prognose der Patienten gebessert hat. Die akute Gefahr bleibt. Jeder HIV-Arzt sollte sich deswegen auch heute gut mit Diagnostik und Therapie der OI auskennen.

Hier hat sich in den letzten Jahren zwar einiges verbessert, doch sind längst nicht alle Probleme gelöst. So sind einige Infektionen wie die PML oder die Kryptosporidiose immer noch unzureichend behandelbar, bei anderen werden Resistenzprobleme zunehmen. Durch ART wird nicht immer alles sofort besser, und manches wird durch die mit ART und Immunrekonstitution oft atypischen Verläufe sogar noch komplizierter. Dem Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) wurde deswegen ein ganzes Unterkapitel gewidmet. Zu den Prophylaxen existieren hierzulande noch immer keine Leitlinien, und die zuletzt im Dezember 2004 veröffentlichten US-Empfehlungen (Benson 2004) können schon angesichts unterschiedlicher Seroprävalenzen nicht einfach auf hiesige Verhältnisse übertragen werden. Andererseits zeichnet sich ab, dass bei ausreichender Immunrekonstitution nahezu jede Prophylaxe oder Erhaltungstherapie abgesetzt werden kann.

Bei vielen OI gibt es zudem immer wieder diagnostische Probleme - von großen Zentren einmal abgesehen, in denen sich auch Laborärzte und Pathologen "ehrenamtlich" mit HIV und seinen Komplikationen beschäftigen. Wer den Keim nicht kennt, sieht ihn nicht! Man kann nur empfehlen, Untersuchungsmaterial an die speziellen Referenzlabore zu schicken (dafür sind sie da: eine laufend aktualisierte Laborliste mit Ansprechpartnern usw. findet man in der Sektion Service auf der Website des Robert-Koch-Instituts: http://www.rki.de) und sich zusätzlich Rat bei einem Schwerpunktarzt oder in einem HIV-Zentrum zu holen.

Als erste Regel gilt auch heute bei fast allen OI: Je schlechter der Immunstatus, desto früher invasive Diagnostik! Man sollte nicht der Versuchung erliegen, dem Patienten unangenehme Untersuchungen ersparen zu wollen. Wenn man nichts findet, muss die Diagnostik wiederholt werden. Die Therapie muss rasch beginnen.

Die zweite Regel lautet: So manche OI kann oft weitgehend ausgeschlossen werden, wenn der Immunstatus bekannt sind. Die Kenntnis möglichst aktueller Werte ist daher wichtig. In Tabelle 1 sind Richtwerte für CD4-Zellen angegeben, unterhalb derer mit einzelnen Infektionen zu rechnen ist. Oberhalb der Grenzwerte sind die einzelnen OI eher die Ausnahme.

Die dritte Regel: Bei einer OI sollte so schnell wie möglich, wenn noch nicht geschehen, mit ART begonnen werden. Eine Immunrekonstitution ist der beste Schutz vor Rezidiven und vor weiteren OI. Bei OI wie der PML oder Kryptosporidien, für die keine spezifische Therapie existiert, ist die ART die einzige Hoffnung. Gerade in diesen Fällen darf keine Zeit verschenkt werden. Aber auch bei PCP oder Toxoplasmose ist ein rascher Beginn wichtig. Obwohl die OI-Therapie nicht ohne Toxizitäts- und Interaktionsprobleme ist - die Auswahl an antiretroviralen Substanzen ist größer geworden, es kann reagiert werden. In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten OI (63 % PCP) randomisiert, entweder sofort (im Median nach 12 Tagen) oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie (nach 45 Tagen) mit der ART zu beginnen (Zolopa 2008). Nach 48 Wochen waren in der sofort behandelten Gruppe signifikant weniger Todesfälle bzw. neue AIDS-Fälle aufgetreten. Zudem stiegen die CD4-Zellen schneller und eindrücklicher. Das Risiko, die ART umstellen zu müssen, war unter Sofort-ART zwar etwas erhöht, nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle.

Im Folgenden soll eine praktisch relevante Übersicht gegeben werden, bei der auf "Kolibris" verzichtet wird. Bei den Literaturangaben sind interessante Reviews und fast ausschließlich kontrollierte und möglichst randomisierte Studien angegeben.

Lesen Sie bitte den vollständigen Text in HIV.NET 2008 auf Seite 393.

Download (PDF, 16. Auflage, 812 Seiten, 5.2 MB):

PCP, Zerebrale Toxoplasmose, CMV-Retinitis, Candidosen, Tuberkulose (Christiane Schieferstein und Christoph Lange), MAC, Herpes simplex, Herpes zoster, PML, Bakterielle Pneumonie, Kryptosporidien, Kryptokokken, Salmonellen-Septikämie, IRS, Seltene OIs, Wasting Syndrom

Pneumocystis-Pneumonie (PCP) Die PCP ist noch immer eine der häufigsten OI. Diese interstitielle Pneumonie, an der in den dunklen Anfangsjahren der HIV-Epidemie ein Großteil der Patienten starb, wird durch Pneumocysten verursacht. In den letzten 20 Jahren hat das Wissen um diesen Erreger vor allem durch DNA-Analysen deutliche Fortschritte gemacht (ausführliches Review in: Thomas 2004). Wurden die Pneumocysten lange den Protozoen zugeordnet, so weiß man seit 1988, dass es sich um eine ungewöhnliche Pilzart handelt (Edman 1988). In den 90er Jahren erkannte man, dass jeder Wirt, ob Ratte, Maus, Affe oder Mensch, seine eigenen spezifischen Pneumocysten besitzt. Klar wurde auch, dass die Spezies Pneumocystis carinii, 1910 erstmals von dem Italiener Antonio Carini beschrieben, beim Menschen gar nicht vorkommt, sondern nur bei Ratten. Die den Menschen befallende Spezies wird daher nicht mehr als P. carinii, sondern nach dem tschechischen Parasitologen Otto Jirovec als P. jiroveci bezeichnet. Bei der Pneumonie wurde dementsprechend das "carinii" gestrichen, dafür darf die Abkürzung PCP bleiben (Stringer 2002). Heutzutage erkranken meist Patienten, die nichts von ihrer HIV-Infektion wissen (oder wissen wollen) - kaum einer ist antiretroviral behandelt. Die PCP ist eine sehr gefährliche Erkrankung, die in die Hände eines HIV-Spezialisten gehört. Sie erfordert nicht selten eine maschinelle Beatmung und besitzt auch heute noch eine Letalität von etwa 10 % (Morris 2008, Walzer 2008). Ältere Patienten haben ein erhöhtes Mortalitätsrisiko, ebenso Patienten mit schlechter BGA und niedrigem Hämoglobin (Benfield 2001, Walzer 2008). Die früher häufigen Rezidive sind heute dank ART und Prophylaxe selten geworden. Durch Narbenbildung kann eine Neigung zu rezidivierenden Pneumothoraces zurückbleiben. Selten kann eine PCP auch im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftreten (siehe unten). Extrapulmonale Pneumocystis-Infektionen kommen sehr selten vor. Sie betreffen am ehesten die Leber, können jedoch überall lokalisiert sein (Niere, Abdomen, Meningen, Knochen, Mittelohr, Schilddrüse). Auch disseminierte Fälle sind möglich, sie werden jedoch meist erst post mortem diagnostiziert. Klinik Die klassische Symptomen-Trias der PCP besteht aus trockenem Reizhusten, subfebrilen Temperaturen und einer langsam progredienten Belastungsdyspnoe (Patienten gezielt fragen! Atemfrequenz?). Ein subakuter Verlauf ist typisch. Oft ist so schon die Abgrenzung bakterieller Pneumonien (produktiver Husten und eher keine Luftnot, akut hohes Fieber und Schmerzen!) möglich. Oft besteht ein Mundsoor. Ein Gewichtsverlust von mehreren Kilogramm in den Wochen zuvor ist ebenfalls häufig. Bei insuffizienten Prophylaxen (selten) kann die Symptomatik noch subtiler sein. Oft vergehen Wochen, manchmal sogar Monate, bis die Diagnose einer PCP gestellt wird. Wichtig ist, dass die Dekompensation - wie bei allen interstitiellen Pneumonien - meist rascher als erwartet eintritt. Nicht selten wird der Patient nach wochenlanger, hausärztlicher Antibiotikatherapie (auch Breitbandantibiotika helfen nicht!) abrupt beatmungspflichtig. Ein Patient mit deutlicher Belastungsdyspnoe oder Ruhedyspnoe gehört sofort ins Krankenhaus. Diagnostik Beim klinischen Verdacht auf eine PCP sollten nach der körperlichen Untersuchung (Atemfrequenz? Unauffällige Auskultation? Mundsoor?) unverzüglich ein Röntgen-Thorax sowie, wenn möglich, ein HR-CT der Lunge veranlasst werden. Im Röntgenbild findet sich oft ein relativ charakteristisches Bild mit schmetterlingsförmiger (sich beidseits von hilär ausbreitend), interstitieller Zeichnungsvermehrung. In den Frühstadien sind Mittel- und Unterfelder betont. Die unscharfen, diffusen Veränderungen sind im HR-CT besser zu sehen als im Röntgen-Thorax. Das CT erlaubt außerdem eine relativ sichere Abgrenzung von anderen pulmonalen Infektionen (Hidalgo 2003). Doch auch wenn im CT nichts Pathologisches zu sehen ist (Erfahrung des Radiologen?), ist ein rascher Therapiebeginn auch ohne sichere Diagnose gerechtfertigt - vor allem bei klassischer Symptom-Trias, niedrigen CD4-Zellen und fehlender Prophylaxe. Fast immer besteht schon früh eine respiratorische Partialinsuffizienz, die durch eine BGA objektiviert werden sollte. Die LDH ist oft erhöht und eignet sich bedingt als Verlaufsparameter. Eine hohe LDH ist ein ungünstiges Zeichen und reflektiert, wenn auch unscharf, die Schwere der PCP. Das CRP ist dagegen meist normal, wenn nicht begleitende Infektionen bestehen. Sputumproben als Nachweis (Review: Cruciani 2002) helfen meist nicht weiter, so dass fast immer eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) erforderlich ist. In dieser sind Pneumocysten auch noch mehrere Tage nach Therapiebeginn nachweisbar, man muss also nicht auf die BAL warten. Allerdings werden Pneumocysten leicht übersehen, so dass immer Material an erfahrene Labors geschickt werden sollte. Dem Labor muß der Verdacht einer PCP mitgeteilt werden. Für eine zügige BAL spricht auch, dass man so Koinfektionen (CMV, Pneumokokken) rechtzeitig diagnostiziert. Zu beachten ist, dass sich die respiratorische Insuffizienz durch die BAL verschlechtern kann. Blutbild, Transaminasen und Nierenwerte müssen während der Therapie im Auge behalten werden. Ein neuer diagnostischer Ansatz ist die Messung von S-Adenosylmethionin, einem Stoff, den Pneumocysten zwar brauchen, aber nicht selbst herstellen können. S-Adenosylmethionin-Spiegel sind bei PCP erniedrigt, der Test scheint in der Lage zu sein, PCP-Patienten sehr zuverlässig zu identifizieren (Skelly 2008). Ob er sich als Routinediagnostik durchsetzen wird, ist allerdings noch nicht abzusehen. Therapie Allgemeines Bei klinischem Verdacht sollte die PCP-Therapie sofort begonnen werden. Bei leichter PCP (BGA: PO2 > 70-80 mm Hg) kann ein ambulant behandelt werden, in sehr leichten Fällen auch mit oraler Medikation. In Zusammenarbeit mit einem kompetenten HIV-Pflegedienst ist dies oft möglich. Wenn eine solche Überwachung nicht möglich ist, bei respiratorischer Verschlechterung und bei jeder PCP mit Ruhedyspnoe ist jedoch eine sofortige stationäre Einweisung ratsam. Falls eine Beatmung erforderlich wird, haben die Patienten auch heute noch eine schlechte Prognose (Crothers 2005, Walzer 2008). Möglicherweise sind nichtinvasive Techniken (CPAP), wenn früh eingesetzt, günstiger. Insbesondere Pneumothoraces können so verhindert werden (Confalonieri 2002). Während bei ART-naiven Patienten bislang meist mit der ART gewartet wurde, bis die PCP auskuriert war, zeigte unlängst eine randomisierte Studie Vorteile eines zügigen Beginns (Zolopa 2008, siehe oben). Auch eine retrospektive Studie zeigte ein verbessertes Überleben bei Patienten, die noch während der Hospitalisierung mit ART begonnen hatten (Morris 2003). Mögliche kumulative Toxizitäten und Allergien, die zum Absetzen sowohl der PCP-Therapie als auch der ART führen können (Watson 2002), können heute meist vermieden werden. Medikamente Die PCP-Akuttherapie sollte 21 Tage dauern. Mittel der Wahl ist Cotrimoxazol. Die Dosierung von 3 x 3 Tabletten zu 960 mg ist nur bei leichten Fällen sinnvoll. Gastrointestinal werden diese hohen oralen Dosen allerdings oft nur schlecht vertragen. In allen schweren Fällen sollte stationär und intravenös therapiert werden. Wegen einer möglichen Verschlechterung, die wahrscheinlich durch das schaumige Zerplatzen der Pneumocysten in den Alveolen entsteht, sollte zeitgleich mit der PCP-Therapie immer adjuvant 2 x 20-40 mg/d Prednison über 5-10 Tage zusätzlich gegeben werden. Keine Angst vor Steroiden, vor allem bei schlechter BGA! Bei schwerer PCP halbiert sich dadurch das Mortalitätsrisiko, zudem werden deutlich weniger Patienten beatmungspflichtig (Briel 2006). Eine klinische Verschlechterung während der ersten Therapie-Woche ist trotzdem nicht ungewöhnlich. Die Initialtherapie sollte frühestens nach einer Woche und erst nach Ausschluss von Koinfektionen mit zum Beispiel CMV überdacht werden. Unter den hohen Cotrimoxazol-Dosen werden mindestens dreimal wöchentlich Blutbild, Elektrolyte, Nierenwerte und Transaminasen kontrolliert. Wesentliches Problem neben der Myelotoxizität sowie Leber- und Nierenproblemen ist vor allem ein meist in der zweiten Therapiewoche auftretendes Arzneimittelexanthem, das oft von Drug-Fever begleitet wird. Patienten werden täglich auf Hautveränderungen untersucht. Man kann bei einem solchen Exanthem versuchen, einen oder zwei Tage zu pausieren, um dann unter Antihistaminika und Steroiden mit der halben Dosis weiterzumachen. Andernfalls muss Cotrimoxazol beendet und durch die Alternativtherapien ersetzt werden. Alle Alternativen zum Cotrimoxazol sind weniger wirksam. Bei Unverträglichkeit oder bekannter Sulfonamid-Allergie wird als zweite Wahl Pentamidin intravenös empfohlen, das zunächst während der ersten Tage in einer Art Induktionstherapie (200-300 mg in 500 ml 5 % Glukose oder 0.9 % NaCl), ab Tag 6 dann in der halben Dosis gegeben wird. Diese Therapie ist sehr toxisch, weshalb wir sie seit Jahren nicht mehr benutzt haben. Schwere Entgleisungen der Elektrolyte und des Blutzuckers (sowohl Hyper- als auch Hypoglykämien) sind möglich, ebenso Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen sowie Nierenversagen. Anfänglich sollten Blutzucker, Elektrolyte und Nierenwerte täglich kontrolliert werden. In sehr leichten Fällen einer PCP kann eine rein inhalative Therapie mit täglichen Inhalationen von Pentamidin (täglich 300-600 mg über drei Wochen) versucht werden (Arasteh 1990, Montogomery 1995). Allerdings sind die Erfahrungen nicht immer positiv (Conte 1990, Soo 1990), und die aktuellen US-Guidelines raten von der inhalativen Akuttherapie sogar ab (Benson 2004). Statt Pentamidin ist auch eine Therapie mit Atovaquon-Suspension (besser als die früher gebräuchlichen Tabletten) oder einer Kombination aus Clindamycin und Primaquin möglich. Daten zu diesen alternativen Therapien gibt es allerdings nur für leichte bis mittelschwere PCP-Fälle (Hughes 1993, Dohn 1994, Toma 1998). Primaquin ist in Deutschland nicht mehr zugelassen, aber über internationale Apotheken erhältlich. Einer Metaanalyse zufolge hat Clindamycin plus Primaquin nach Versagen von Cotrimoxazol die besten Erfolgsaussichten (Benfield 2008). In den letzten Jahren haben wir sämtliche alternativen Substanzen nur noch in Ausnahmefällen benutzt. Wir sind stattdesssen dazu übergegangen, wenn irgend und solange wie möglich mit hochdosiertem Cotrimoxazol zu behandeln (Motto: jeder Tag Cotrimoxazol ist ein guter Tag!). Zehn Tage Initialtherapie schafft man bei fast allen Patienten, und den meisten geht es dann schon deutlich besser. Wenn dann zwischen dem 10. und 14. Tag ein Exanthem oder Toxizität ein Absetzen von Cotrimoxazol erzwingen, wird die dritte und letzte Woche der Akuttherapie mit täglichen Pentamidin-Inhalationen bestritten. Eine Studie zu dieser Strategie ist allerdings bislang nicht veröffentlicht worden. Prophylaxe Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl (oder CD4-Zellen < 14 % der Gesamtlymphozytenzahl) sind gefährdet und brauchen eine Prophylaxe, im Idealfall Cotrimoxazol. Die tägliche Gabe ist möglicherweise etwas wirksamer als die dreimal wöchentliche (El Sadr 1999). Ein Einschleichen über 14 Tage soll Allergien verhindern, ist allerdings umständlich (Para 2000). Bei moderater Allergie auf Cotrimoxazol ist eine Desensibilisierung möglich (Leoung 2001), und sollte durchaus versucht werden. Zwar sind Dapson und Pentamidin-Inhalation fast gleich effektiv (Bozzette 1995, Bucher 1997), doch verhindert eine Cotrimoxazol-Prophylaxe besser bakterielle Infektionen wie Enteritiden und Pneumonien (DiRienzo 2002). Wichtiger noch: Cotrimoxazol schützt auch sicher vor einer Toxoplasmose. Mit der Cotrimoxazol-Suspension für Kinder kann zur Desensibilisierung innerhalb von sechs Tagen langsam von 12.5, 25, 37.5, 50 und 75 auf 100 % der Dosis der 480 mg Tablette gesteigert werden. In einer Studie an fast 200 Patienten kam es so zu keiner schweren Allergie, wohl aber zu einer Reduktion von Fieber und Kopfschmerzen. Rund drei Viertel aller Patienten können sich so an Cotrimoxazol wieder "gewöhnen". Es sollte jedoch acht Wochen bis zur Reexposition gewartet werden (Leoung 2001). Monatliche Pentamidin-Inhalationen sind eine gut verträgliche Alternative. Gelegentlich besteht Husten, selten kann ein Asthma-Anfall, sehr selten ein Pneumothorax entstehen. Inhaliert werden sollte mit einem geeigneten Inhalationssystem (z. B. Respirgard II®, kein Pariboy®!) und nach Gabe eines ß-Sympathomimetikums (Berotec Spray®) zur Erweiterung der Bronchien. Die früher übliche Loading-Dosis (3 x 300 mg in den ersten 5 Tagen) wird heute nicht mehr überall angewendet. Bei Patienten mit Lungenerkrankungen sind Inhalationen wahrscheinlich weniger wirksam. Alle weiteren Optionen sind problematisch. Dapson wird gastrointestinal eher schlecht vertragen, ist relativ myelotoxisch und führt überdies häufig zu LDH-Erhöhungen. Die LDH, ein wichtiger diagnostischer Parameter, kann unter Dapson nicht verwertet werden (Ioannidis 1996). Atovaquon war in zwei Multicenterstudien ähnlich effektiv wie Cotrimoxazol, Dapson und Pentamidin (El-Sadr 1998, Chan 1999) und gilt seither als gute Alternative. Der Saft ist besser verträglich als die Tabletten (Rosenberg 2001). Wesentlicher Nachteil von Atovaquon ist der hohe Preis (rund 1.000 Euro/Monat). PCP-Prophylaxen können unter ART meist abgesetzt werden. Aktuell wird dafür meistens eine Immunrekonstitution von mindestens 200 CD4-Zellen/µl über wenigstens drei Monate empfohlen (Schneider 1999, Weverling 1999, Lopez 2001). Nur vereinzelt wurden PCP-Fälle nach Absetzen bei mehr als 200 CD4-Zellen/µl beschrieben (Degen 2002, Mussini 2003). Wenn die Viruslast gut supprimiert ist, sind 200 CD4-Zellen/µl wahrscheinlich gar nicht nötig (D'Egidio 2007). Durch das Absetzen werden nicht nur Nebenwirkungen und Kosten reduziert, sondern auch Resistenzen verhindert: So steigt der Anteil Cotrimoxazol-resistenter Bakterien unter HIV-Patienten stetig (Martin 1999). Therapie/Prophylaxe der PCP (soweit nicht anders angegeben, Tagesdosierungen) Akuttherapie Dauer: Immer mindestens drei Wochen Schwere bis mittelschwere PCP Cotrimoxazol Cotrim-ratiopharmÒ 3 x 5-6 Amp. à 480 mg plus Decortin HÒ 2 - 2 - 0 Tbl. à 20 mg (5-10 Tage) Leichte PCP Cotrimoxazol Cotrim forteÒ 3 x 3 Tbl. à 960 mg Alternativen Pentamidin PentacarinatÒ 200-300 mg i.v. 5 Tage (4 mg/kg), dann halbe Dosis In sehr leichten Fällen: tägliche Inhalation mit 300 mg Atovaquon WellvoneÒ-Suspension 2 x 5-10 ml (2 x 750 - 1500 mg) Clindamycin + Primaquin SobelinÒ 3-4 x 1 Amp. à 600 mg i.v. plus Primaquin 1 Tbl à 30 mg Prophylaxe Ab < 200 CD4-Zellen/µl, nach PCP-Episode Mittel der Wahl Cotrimoxazol CotrimÒ 1 x 1 Tbl. à 480 mg oder Cotrim forteÒ 3 x 1 Tbl. à 960 mg/Wo Alternativen Pentamidin PentacarinatÒ-Inhalation 300 mg 1-2 x / Monat Dapson Dapson-FatolÒ 1 x 2 Tbl. à 50 mg Dapson + Pyrimethamin Dapson-FatolÒ 1 x 1 Tbl. à 50 mg plus DaraprimÒ 1 x 2 Tbl. à 25 mg/Wo plus LeucovorinÒ 1 x 2 Tbl. à 15 mg/Wo Atovaquon WellvoneÒ-Suspension 2 x 5 ml (2 x 750 mg) Resistenzproblematik, aktuelle Kontroversen Auch an Pneumocysten ist der weltweite Cotrimoxazol-Einsatz nicht spurlos vorübergegangen. Waren Resistenzanalysen lange dadurch erschwert, dass sich dieser Keim auch fast 100 Jahre nach seiner Entdeckung noch immer nicht ohne weiteres anzüchten lässt, so ist es heute möglich, den Genomabschnitt der Dihydropterat-Synthetase (DHPS) zu sequenzieren. Die DHPS ist ein wichtiges Enzym im Folsäure-Metabolismus vieler Erreger und Angriffspunkt für Sulfonamide wie SMX oder Dapson. 1997 wurden erstmals Mutationen im DHPS-Gen bei Pneumocysten entdeckt. Eine größere Untersuchung fand in 43 % DHPS-Mutationen, dagegen in der Genregion der Dihydrofolatreduktase (DHFR), dem Angriffspunkt für Trimethoprim, keine einzige Mutation. Dieser mangelnde Selektionsdruck wurde zunächst als Indiz gewertet, dass Trimethoprim gegen Pneumocysten gar nicht effektiv ist (Ma 1999); inzwischen wurden allerdings auch DHFR-Mutationen nachgewiesen (Nahimana 2004). Insgesamt hat die Häufigkeit von Sulfa-Resistenzen deutlich zugenommen, und sie korrelieren signifikant mit der Dauer der vorangegangenen Prophylaxe und ihrem Versagen (Helweg-Larsen 1999, Kazanjian 2000, Nahimana 2004, Valerio 2007). Ob DHPS-Mutationen auch einen Effekt auf die PCP-Therapie haben, ist noch unklar (Stein 2004). In einer Studie mit 144 PCP-Patienten korrelierten DHPS-Mutationen mit einer größeren Mortalität (Helweg-Larsen 1999). Andere Studien fanden lediglich Trends (Crothers 2005, Valerio 2007). Die Sequenzierung des Genoms hat noch andere, möglicherweise relevante Erkenntnisse zutage gefördert: So spricht vieles dafür, dass bei der PCP, anders als früher vermutet, eine Neuinfektion wahrscheinlicher ist als die Reaktivierung (Wakefield 2003). Als Reservoire kommen asymptomatische HIV-Patienten in Frage, bei denen häufig Pneumocysten nachgewiesen werden können (Wakefield 2003), aber auch HIV-negative Patienten unter Steroiden (Maskell 2003) und manifest an einer PCP Erkrankte. Es gibt inzwischen Berichte nosokomialer Infektionen mit Pneumocysten (Schmoldt 2008). Von anderen Autoren wird die Transmission von Patient zu Patient jedoch bezweifelt (Wohl 2002), und bis heute wird die Isolierung von PCP-Patienten nicht allgemein empfohlen (Thomas 2004). Pneumocysten verursachen nicht nur manifeste Pneumonien: neuerdings verdichten sich die Daten, wonach der Kolonisation durch Pneumocysten auch eine Rolle bei der Entwicklung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen zugeschrieben werden muss (Morris 2008). Literatur 1. Arasteh K, Heise W, L'age M. Treatment of mild to moderately severe pneumocystis carinii pneumonia with cotrimoxazole versus pentamidine aerosol. 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Die zerebrale Toxoplasmose ist potentiell lebensbedrohlich, und die Therapie ist kompliziert. Neurologische Residualsyndrome mit Behinderungen (Hemiparesen!) oder Krampfneigung können zurückbleiben. In einer eigenen Kohorte war dies bei 37 % der Fall (Hoffmann 2007). Zu beachten ist außerdem, dass Rezidive wegen der intrazerebralen Persistenz auch noch nach langer Zeit vorkommen können. Die Patienten, die heute erkranken, sind andere als früher. Oft ist die HIV-Infektion bei Diagnose nicht bekannt oder eine regelmäßige Betreuung fand nicht statt. In einer eigenen Analyse von 140 Fällen zwischen 1990 und 2004 hatten im Zeitraum 1990-1996 noch 62 % der Patienten vorher bereits andere AIDS-Erkrankungen erlitten, 1997-2004 waren es nur noch 26 %. Der Anteil der Patienten mit gleichzeitiger Diagnose HIV und Toxoplasmose stieg von 20 auf 49 % (Hoffmann 2007). Mit ART hat sich die Prognose deutlich verbessert. Betrug die 5-Jahres-Überlebensrate in den Jahren 1990-1993 noch 7 % bzw. 29 % zwischen 1994 und 1996, ist sie seit 1997 auf 78 % gestiegen (Hoffmann 2007). Gerade in den letzten Jahren ist jedoch keine weitere Verbesserung der Prognose zu beobachten - die Toxoplasmose bleibt gefährlich, insbesondere in den ersten Monaten. Klinik Die Klinik richtet sich nach der Lokalisation der Herde und beginnt akut bzw. perakut innerhalb weniger Tage. Oft stehen fokale neurologische Defizite wie Paresen, Sprachprobleme oder Sensibilitätsstörungen im Vordergrund (Porter 1992). Auch ein fieberhaftes Psychosyndrom mit Verwirrtheit als erstes Zeichen ist häufig. Nicht selten ist auch ein epileptischer Krampfanfall ohne Begleitsymptome die Erstmanifestation. Kopfschmerzen und gleichzeitig Fieber oder subfebrile Temperaturen sind verdächtig, untypisch dagegen meningitische Zeichen. Atypische Manifestationen im Rahmen eines IRIS sind beschrieben, aber im Vergleich zur PML eher selten (Ghosn 2003). Eine relativ seltene, aber wichtige Manifestation ist die Toxoplasma-Chorioretinitis. Sie verursacht Visusstörungen, ist eine wichtige Differentialdiagnose zur CMV-Retinitis und kommt auch isoliert vor (Rodgers 1996). Die Toxoplasma-Chorioretinitis sollte genauso behandelt werden wie die zerebrale Toxoplasmose. Diagnostik Oberhalb von 100 CD4-Zellen/µl ist eine zerebrale Toxoplasmose selten, über 200 CD4-Zellen/µl eine Rarität (Bossi 1998). Unter 100 CD4-Zellen/µl ist dagegen immer mit ihr zu rechnen. Bei jedem fokalen neurologischen Defizit, aber auch bei zerebralen Krampfanfällen eines deutlich immungeschwächten Patienten sollte sofort ein CCT oder ein MRT des Kopfes veranlasst werden. Das MRT ist besser und macht fast immer mehr Herde sichtbar als das CCT. Zu je einem Drittel finden sich entweder solitäre, mehrere (2-5) oder zahlreiche Herde. In etwa neun von zehn Fällen besteht ein ringförmiges Kontrastmittel-Enhancement um die Herde, oft auch ein begleitendes Ödem. Gelegentlich kann es zu Einblutungen kommen. Bei allen radiologischen Herdbefunden gilt die Regel, dass die wahrscheinlichste Diagnose eine zerebrale Toxoplasmose ist. Und: vor allen Differentialdiagnosen kommt immer noch eine "untypische" zerebrale Toxoplasmose. Je mehr Herde, desto wahrscheinlicher wird die Toxoplasmose. Allerdings ist die radiologische Abgrenzung von einem bakteriellen Abszess oder einem zerebralen Lymphom nicht immer einfach. Seltene Differentialdiagnosen sind PML, Infarkte, Tuberkulome und Kryptokokkome. Auch "HIV-unabhängige" Erkrankungen wie Hirn-Tumore oder Gefäßerkrankungen kommen in Frage. Eine Hirnbiopsie ist nicht obligat. Vorher ist bei Verdacht auf Toxoplasmose ein probatorischer Therapieversuch gerechtfertigt. Ein Ansprechen sichert dann die Diagnose. Wenn sich die Patienten klinisch nicht innerhalb von einer Woche bessern oder sich sogar verschlechtern, ist die stereotaktische Hirnbiopsie allerdings nicht zu vermeiden. Sie sollte in diesen Fällen nicht aufgeschoben werden. Im Liquor, der bei eindeutigen radiologischen Befunden (mehrere Herde mit Kontrastmittel-Enhancement) ebenfalls nicht zwingend untersucht werden muss, findet sich meist eine mäßige Pleozytose und ein leicht erhöhtes Gesamt-Eiweiss. Mit der Toxoplasma-PCR aus dem Liquor haben wir eher schlechte Erfahrungen gemacht. Ein negativer Befund (häufig!) schließt die Toxoplasmose keinesfalls aus. Von jedem Patienten sollte eine aktuelle Serologie vorliegen. Da bis zu 97 % der Patienten mit zerebraler Toxoplasmose IgG-Antikörper haben, macht ein negativer Befund, der bei Zweifeln in einem anderen Labor wiederholt werden sollte, die Toxoplasmose unwahrscheinlich. Ob die IgG-Titerhöhe eine diagnostische Hilfe ist (Derouin 1996), ist nicht validiert. Das IgM ist selten positiv, hilft also meist auch nicht weiter, ebenso wenig wie die PCR im Blut (Review: Bretagne 2003). Therapie Die Therapie der zerebralen Toxoplasmose ist nicht einfach. Die gängigen Kombinationen wirken in der Regel zwar gut (Resistenzen wurden bislang nicht überzeugend beschrieben), müssen jedoch bei etwa der Hälfte der Patienten wegen Nebenwirkungen - vor allem Allergien - umgestellt werden. In Kombination mit Pyrimethamin sind Sulfadiazin und Clindamycin wohl gleichwertig (Dannemann 1992). Eine große europäische Studie ergab allerdings einen nicht-signifikanten Trend zugunsten von Sulfadiazin (Katlama 1996). Auch Cotrimoxazol kommt in Frage. Es gibt gegenwärtig keinen Hinweis für die Überlegenheit eines bestimmten Regimes (Dedicoat 2006). Wir empfehlen einen oralen Therapie-Versuch mit Sulfadiazin und Pyrimethamin. Argumente für Clindamycin (statt Sulfadiazin) sind Sulfonamidallergie und schwerkranke Patienten, bei denen die Pilleneinnahme unsicher ist. Wegen der hohen Allergierate bei Sulfadiazin gibt es Behandler, die die Substanz ganz ablehnen. Wir teilen diese Auffassung nicht, schließlich ist Clindamycin ebenfalls allergen und auch sonst nicht ohne Probleme (pseudomembranöse Kolitis). Für Pyrimethamin wird seit der ersten Studie (Leport 1988) während der ersten Tage eine so genannte "loading dose" propagiert. Ob sie notwendig ist, ist nicht bewiesen. Auch die verwendeten Dosen sind unterschiedlich: In den USA werden am ersten Tag 200 mg empfohlen (gefolgt von 50-75 mg je nach Körpergewicht), hierzulande werden oft 100 mg über drei Tage gegeben, gefolgt von 50 mg. Zu beachten ist, dass Pyrimethamin im Gegensatz zu Clindamycin auch bei intakter Bluthirnschranke wirkt, also unter Umständen die einzige wirksame Substanz ist. Wegen der Myelotoxizität von Pyrimethamin, das die Umwandlung von Folsäure zu Folinsäure hemmt, sollte von Anfang an mit Folinsäure (leider teuer) substituiert werden. Folsäure (billig) selbst bringt nichts, da es in Gegenwart von Pyrimethamin nicht umgewandelt werden kann (Luft 2000). Gute Erfahrungen werden auch von Cotrimoxazol intravenös berichtet, das wie bei der PCP dosiert wird (Canessa 1992). In zwei randomisierten Studien bei Patienten mit okulärer bzw. zerebraler Toxoplasmose war Cotrimoxazol jedenfalls genauso wirksam wie Sulfadiazin/Pyrimethamin (Torre 1998, Soheilian 2005). Bestehen Allergien oder Unverträglichkeiten sowohl gegen Sulfonamide als auch gegen Clindamycin, ist die Kombination aus Atovaquon plus Pyrimethamin eine Alternative (Chirgwin 2002). Dies gilt auch für Azithromycin plus Pyrimethamin (Bosch-Driessen 2002), allerdings ist die Datenlage vage. Die Akuttherapie dauert vier bis (besser) sechs Wochen, bei den Alternativ-Therapien eventuell noch länger. Der Erfolg kann in den ersten 14 Tagen klinisch beurteilt werden. Oft ist innerhalb weniger Tage eine Besserung zu beobachten. Ein Patient, der sich klinisch nach zwei Wochen adäquater Therapie (hat er seine Pillen geschluckt?) nicht wenigstens ein bißchen verbessert oder sogar verschlechtert hat, hat wahrscheinlich keine Toxoplasmose. Hier muss die Diagnostik reevaluiert und rasch eine Hirnbiopsie organisiert werden. Eine Umstellung der Toxoplasmose-Therapie macht in diesen Fällen wenig Sinn und kostet nur Zeit. Mit der ART sollte rasch begonnen werden. Allergene Substanzen (Abacavir ohne HLA-Typisierung, NNRTIs, evtl. Fosamprenavir) sollten vermieden werden. Ein Kontroll-MRT ist bei stabilen Patienten frühestens nach zwei Wochen sinnvoll. Deutliche Rückbildungen sind oft erst nach vier Wochen erkennbar. Bei erhöhtem Hirndruck oder ausgeprägten Ödemen werden Steroide eingesetzt (3-4 x 8 mg Fortecortin). Die Steroid-Gabe sollte zeitlich begrenzt sein (Cave Aspergillosen!). Bei allen Therapie-Kombinationen ist anfänglich mindestens drei Mal pro Woche die Kontrolle von Blutbild, Glukose, Transaminasen und Nierenparametern erforderlich. Die dosisreduzierte Erhaltungstherapie sollte erst begonnen werden, wenn sich die Läsionen um mindestens 75 % zurückgebildet haben. Prophylaxe Expositionsprophylaxe: IgG-negative Patienten können sich vor einer Erstinfektion schützen - sie sollten auf den Genuss rohen oder nur kurz gebratenen Fleisches (Lamm, Rind, Schwein, Wild) verzichten. Entgegen weitläufiger Meinung ist dagegen nicht bewiesen, dass sich HIV-Patienten schon durch den bloßen Kontakt mit Katzen, dem Endwirt von Toxoplasma gondii, anstecken können. Die einzige Studie, die dies ernsthaft geprüft hat, konnte eine Gefährdung durch Katzen nicht belegen (Wallace 1993). Dennoch sollte auf Hygiene geachtet werden (Handschuhe im Katzenklo!). Primärprophylaxe: Alle IgG-positiven Patienten mit weniger als 100 CD4-Zellen/µl benötigen eine Primär-Prophylaxe. Mittel der Wahl ist Cotrimoxazol. Bei einer Allergie ist eine Desensibilisierung zu erwägen (siehe PCP, Seite 395). Alternativen sind Dapson plus Pyrimethamin oder Dapson hoch dosiert. Primärprophylaxen können wieder abgesetzt werden, wenn die CD4-Zellen unter ART mindestens drei Monate über 200/µl liegen. Therapie/Prophylaxe der zerebralen Toxoplasmose (soweit nicht anderes angegeben, Tagesdosierungen) Akuttherapie Dauer: Immer mindestens vier Wochen Therapie der Wahl Sulfadiazin + Pyrimethamin Sulfadiazin-HeylÒ 4 x 2-3 Tbl. à 500 mg plus DaraprimÒ 2 x 2 Tbl. à 25 mg (für 3 Tage, dann Dosis halbieren) plus LeucovorinÒ 3 x 1 Tbl. à 15 mg/Wo Therapie der Wahl Clindamycin + Pyrimethamin Clinda-saarÒ 4 x 1 Amp. à 600 mg i.v. oder 4 x 1 Tbl. à 600 mg plus DaraprimÒ 2 x 2 Tbl. à 25 mg (für 3 Tage, dann Dosis halbieren) plus LeucovorinÒ 3 x 1 Tbl. à 15 mg/Wo Alternative Atovaquon + Pyrimethamin WellvoneÒ-Suspension 2 x 10 ml (2 x 1500 mg) plus DaraprimÒ 2 x 2 Tbl. à 25 mg (für 3 Tage, dann Dosis halbieren) plus LeucovorinÒ 3 x 1 Tbl. à 15 mg/Wo Erhaltungstherapie Wie Akuttherapie Wie Akuttherapie, aber halbe Dosierungen Absetzen ab > 200 CD4-Zellen/µl > 6 Monate (wenn MRT o.B. bzw. kein KM-Enhancement) evtl. möglich Cotrimoxazol Cotrim forteÒ 1 x 1 Tbl. à 960 mg Primär-Prophylaxe Standard Cotrimoxazol CotrimÒ 1 x 1 Tbl. à 480 mg Alternative Dapson Dapson-FatolÒ 1 x 2 Tbl. à 50 mg Alternative Dapson + Pyrimethamin Dapson-FatolÒ 1 x 1 Tbl. à 50 mg plus DaraprimÒ 1 x 2 Tbl. à 25 mg/Wo plus LeucovorinÒ 1 x 2 Tbl. à 15 mg/Wo Sekundärprophylaxe: Ohne Immunrekonstitution ist eine lebenslange Erhaltungstherapie erforderlich, da andernfalls fast immer ein Rezidiv auftritt. Sie besteht meist aus den halbierten Dosen der Akuttherapie (Podzamczer 2000). Allerdings ist Clindamycin, das die intakte Bluthirnschranke nicht passiert, vermutlich weniger geeignet (Luft 2000). Auch Cotrim-oxazol scheint als Sekundärprophylaxe nicht so effektiv zu sein, ist aber wegen der Einfachheit zu erwägen. Es sollten auf jeden Fall höhere Dosen als bei der PCP verwendet werden (Ribera 1999, Duval 2004). Sekundärprophylaxen können bei ausreichender Immunrekonstitution (mindestens drei Monate mehr als 200 CD4-Zellen/µl) abgesetzt werden (Benson 2004, Miro 2006). Allerdings sollte ein aktuelles MRT vorliegen. Bei Enhancement können die Herde auch nach Jahren noch aktiv sein - es besteht die Gefahr eines Rezidivs. Wir haben ein Rezidiv noch nach fünf Jahren gesehen, und zwar trotz CD4-Zellen um 200/µl. Dieser Fall und andere (Stout 2002, Ghosn 2003) zeigen, dass die CD4-Zellzahlen unter ART nicht immer die Qualität der Toxoplasma-spezifischen Immunantwort reflektieren. Letztere bleibt bei etwa 10-20 % schlecht - trotz guter, steigender CD4-Zellen (Fournier 2001, Miro 2003). Solche qualitative Tests sind allerdings bislang nicht validiert. Eine therapeutische Konsequenz haben sie daher noch nicht. Literatur 1. Abgrall S, Rabaud C, Costagliola D. Incidence and risk factors for toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients before and during the HAART era. Clin Infect Dis 2001, 33: 1747-55. http://amedeo.com/lit.php?id=11595976 2. Benson CA, Kaplan JE, Masur H, et al. Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children: recommendations from CDC, the NIH, and the IDSA. MMWR Recomm Rep 2004, 53(RR-15):1-112. http://amedeo.com/lit.php?id=15841069 3. Bosch-Driessen LH, Verbraak FD, Suttorp-Schulten MS. A prospective, randomized trial of pyrimethamine and azithromycin vs pyrimethamine and sulfadiazine for the treatment of ocular toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 2002, 134:34-40. http://amedeo.com/lit.php?id=12095805 4. 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Wenn die CMV-Retinitis nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, bedroht sie immer den Visus. Bei Visusstörungen liegen fast immer Läsionen vor, die auch bei adäquater Therapie nicht mehr reversibel sind. Die CMV-Retinitis bleibt damit auch heute eine gefährliche und visusbedrohende Erkrankung, obgleich sich die Prognose durch ART deutlich verbessert hat (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006). Andere Manifestationen einer disseminierten CMV-Infektion sind eher selten (etwa 15 %). Sie können jedes Organ betreffen. Pneumonien, Ösophagulzera, Colitiden und Enzephalitiden sind am häufigsten, aber auch Sinusitiden kommen vor (Jutte 2000). Die Klinik richtet sich nach dem betroffenen Organ, die Diagnose ist nur histologisch zu stellen (Goodgame 1993). Mangels Studien werden meist systemische Therapien analog zur CMV-Retinitis gewählt (Whitley 1998). Klinik Jede perakut oder akut auftretende Visusstörung wie Verschwommensehen ("Schneetreiben"), Schatten oder Flecken - vor allem unilateral - sollte Anlass sein, den Patienten unverzüglich zum Ophthalmologen zu schicken. Heute noch, nicht morgen! Die bereits symptomatische CMV-Retinitis ist ein Notfall - wo einmal ein schwarzer Fleck im Gesichtsfeld ist, bleibt ein schwarzer Fleck. Meist sind es Netzhautablösungen und Makulaödem, seltener kataraktartige Verändungen, die die Visusstörungen verursachen (Thorne 2006). CMV-Therapien können meist nur das Fortschreiten stoppen und nichts mehr rückgängig machen. Schmerzen im Auge, Brennen, vermehrter Tränenfluss und konjunktivale Reizzustände sind nicht typisch. Viele Patienten leiden an systemischen Symptomen wie Fieber und Gewichtsverlust. Diagnostik Die Diagnose der Retinitis wird durch die Funduskopie gestellt. Entscheidend bei der Beurteilung der meist peripher gelegenen, weißlichen Exsudate ist die Erfahrung des Ophthalmologen. Fehldiagnosen, durch die kostbare Zeit (und Netzhaut) verschenkt wird, sind leider keine Ausnahme. Deshalb gilt, wenn sich der Ophthalmologe nicht festlegen mag: Zur Not mit oralem Ganciclovir anfangen und den Patienten in ein größeres Zentrum mit mehr Erfahrung transportieren! Auch für diese sind Informationen zum Immunstatus essentiell. Bei CD4-Zellen unter 100/µl ist die Chorioretinitis durch Toxoplasma gondii die wichtigste Differentialdiagnose. Bei CD4-Zellen über 100/µl ist eine CMV-Retinitis fast ausgeschlossen und andere virale Infektionen (HSV, VZV) oder auch eine Neurolues wahrscheinlicher. Mitunter werden CMV-Läsionen mit Cotton-Wool-Herden verwechselt, die bei HIV-Patienten mit hoher HIV-Viruslast nicht selten sind. Viele kleine Herde ohne Blutungen oder Exsudate sind fast immer Cotton-Wool-Herde und so gut wie nie eine CMV-Retinitis. Auch beidseitiger Befall ist eher die Ausnahme. Eine Vitritis abseits eines Immunrekonstitutionssyndroms ist ebenfalls selten. CMV-Serologien (IgG fast immer positiv, IgM wechselnd) helfen diagnostisch nicht weiter. Eine CMV-PCR oder, wenn nicht vorhanden, die Bestimmung von pp65-Antigen im Blut, können dagegen wertvolle Hinweise geben: Eine CMV-Retinitis ist bei negativer PCR oder negativem pp65 unwahrscheinlich. Je höher die CMV-Virämie, desto höher ist das Risiko einer CMV-Erkrankung. Eine positive PCR erhöht das Mortalitätsrisiko 3-5-fach (Casado 1999, Nokta 2002) und ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005). Wie bei Toxoplasma gondii wird auch für CMV versucht, die antigenspezifische Immunantwort besser zu charakterisieren (Jacobsen 2004). Derartige Testverfahren sind derzeit jedoch noch nicht Routine. Therapie Jede CMV-Therapie sollte zügig begonnen und sehr engmaschig funduskopisch überwacht werden (am Anfang einmal pro Woche, eine Fotodokumentation ist sinnvoll). Am Anfang steht eine zwei- bis dreiwöchige intensive Induktionstherapie, in der Regel mit Valganciclovir (siehe unten), bis die Läsionen vernarbt sind. HIV-Kliniker und Augenarzt sollten während dieser Induktionstherapie mindestens einmal pro Woche Kontakt halten. Auf die Induktionstherapie folgt eine dosisreduzierte Erhaltungstherapie. Alle Patienten sollten außerdem zügig, sofern noch nicht geschehen, mit ART beginnen. Die spezifische CMV-Immunantwort ist dadurch restaurierbar (Komanduri 1998), so dass eine CMV-Virämie auch ohne spezifische Therapie nach einigen Wochen meist verschwindet (Deayton 1999, O'Sullivan 1999). Ohne Symptome würden wir eine isolierte CMV-Virämie zunächst nicht spezifisch behandeln. ART reicht in diesen Fällen meistens. Bei einer Retinitis ist das anders, da die Immunrekonstitution mehrere Monate auf sich warten lassen kann. Nur eine positive IgM-Serologie (ohne weitere Diagnostik oder Klinik) zu behandeln, ist nicht nur teuer, sondern meistens auch ein unnötiges Risiko. Systemische Therapie Mittel der Wahl ist Valganciclovir, eine oral gut resorbierbare Prodrug von Ganciclovir. In einer randomisierten Studie war es genauso effektiv wie intravenöses Ganciclovir, allerdings auch genauso myelotoxisch (Martin 2002). Regelmäßige Blutbildkontrollen sind daher wichtig. Andere systemische Optionen spielen heute kaum noch eine Rolle, zumal Ganciclovir-Resistenzen selten sind (Martin 2007). Sollten dennoch Resistenzen vorliegen oder Valganciclovir nicht vertragen werden, ist Foscarnet i.v. eine Alternative. Die Substanz ist allerdings nephrotoxisch und kann sehr schmerzhafte Penisulzera verursachen. Eine intensive Hydratation ist daher notwendig. Für das gelegentlich noch eingesetzte Cidofovir gibt es keine vergleichenden Studien. Der Vorteil der langen Halbwertszeit (Gabe einmal pro Woche möglich) wird durch die erhebliche Nephrotoxizität aufgehoben (Plosker 1999). Wir sahen trotz strenger Beachtung eines genauen Infusionsschematas (siehe Medikamenten-Teil) bei jedem zweiten Patienten Kreatinin-Anstiege. Eine mögliche neue Alternative ist Maribavir, das sich als CMV-Prophylaxe bei allogen transplantierten Patienten als effektiv erwiesen hat (Winston 2008). Maribavir ist nicht myelotoxisch und hat eine Wirkung auf Ganciclovir-resistente Stämme (Drew 2006), wesentliche Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art. Für HIV-Patienten gibt es bislang noch keine Daten. In einer Analyse dreier großer Studien hatten Patienten mit CMV-Retinitis 1990-1997 einen Überlebensvorteil durch die zusätzliche Gabe von G-CSF (Filgrastim). Vor allem bakterielle Infektionen wurden reduziert. Der Grund für den positiven Effekt blieb unklar. Zum jetzigen Zeitpunkt kann die Gabe von Filgrastim jedenfalls nicht allgemein empfohlen werden (Davidson 2002). Lokale Therapie Verschiedene Lokaltherapien sind bei der CMV-Retinitis getestet worden (Smith 1998). Obwohl ihre Anwendung durch erfahrene Ophthalmologen selten Komplikationen verursacht (Infektionen, Blutungen), bleiben doch einige Nachteile. So schützt die intravitreale, wöchentliche Injektion von Ganciclovir bzw. Foscarnet oder die Implantation von Pellets (Vitrasert®, Wechsel alle 6-9 Monate erforderlich) nicht vor einer Infektion am kontralateralen Auge oder extraokulären Manifestationen (Martin 1999). Dies gilt auch für Fomivirsen (Vitravene®), ein intravitreal zu injizierendes Antisense-Oligonukleotid, das auch bei multiresistenten CMV-Stämmen wirkt (Perry 1999). Lokaltherapien spielen heute, bedingt durch die Effekte von ART und Valganciclovir, kaum noch eine Rolle. Therapie/Prophylaxe der CMV-Retinitis (soweit nicht anders angegeben, Tagesdosierungen) Akuttherapie Dauer: Immer mindestens drei Wochen Therapie der Wahl Valganciclovir ValcyteÒ 2 x 2 Tbl. à 450 mg Alternative Ganciclovir CymevenÒ 2 x 5 mg/kg i.v. Alternative Foscarnet FoscavirÒ 2 x 90 mg/kg i.v. Alternative Ganciclovir + Foscavir Jeweils halbe Dosierungen wie oben Erhaltungstherapie Absetzen ab > 100-150 CD4-Zellen/µl > 6 Monate Therapie der Wahl Valganciclovir ValcyteÒ 2 x 1 Tbl. à 450 mg Alternative Foscarnet FoscavirÒ 1 x 120 mg/kg i.v. an 5 Tagen/Woche Alternative Cidofovir VistideÒ 1 x 5 mg/kg i.v. alle 14 Tage (plus Probenecid und Hydratation nach Plan, siehe auch Medikamententeil, Seite 725) Primär-Prophylaxe Nicht empfohlen Prophylaxe Primärprophylaxe: In prospektiven Studien hat bislang keine Primärprophylaxe überzeugen können. Auch eine wirksame Impfung gibt es nicht. Die wichtigste Vorbeugung bei HIV-Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl bleibt deshalb die dreimonatliche Funduskopie. Bei guter Immunrekonstitution können die Intervalle für die Augenarztbesuche durchaus ausgedehnt werden. Patienten mit schlechtem Immunstatus sollten vor ART-Beginn funduskopiert werden. Kleinere Läsionen, die sich dann im Zuge der Immunrekonstitution als sehr ausgeprägt inflammatorisch präsentieren können, werden so rechtzeitig entdeckt. Sekundärprophylaxe: Nach etwa drei Wochen Akuttherapie, frühestens aber bei der Vernarbung der Läsionen, sollte eine dosisreduzierte Sekundärprophylaxe (Erhaltungstherapie) beginnen, am besten mit oralem Valganciclovir (Lalezari 2002). Allerdings ist Valganciclovir nicht nur teuer (zwei Tabletten pro Tag kosten monatlich rund 2.000 Euro), sondern auch ebenso myelotoxisch wie Ganciclovir-Infusionen. Ein Absetzen der Sekundärprophylaxe so schnell wie möglich ist daher wünschenswert und praktikabel (Macdonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Es ist nach den US-Richtlinien frühestens nach sechs Monaten Erhaltungstherapie und einer Immunrekonstitution auf über 100-150 CD4-Zellen/µl zu empfehlen. Wir haben Valganciclovir allerdings auch schon bei weniger CD4-Zellen/µl erfolgreich abgesetzt, sofern sowohl die HIV- als auch die CMV-PCR im Blut unter der Nachweisgrenze lagen. Eine Studie zeigte, dass das Absetzen nach 18 Monaten ART/Erhaltungstherapie schon ab 75 CD4-Zellen/µl sicher ist (Jouan 2001). Nach dem Absetzen sollten die Patienten in der ersten Zeit mindestens ein Mal pro Monat ophthalmologisch kontrolliert werden. Die früher via Port, Pumpen und Pflegedienst lebenslangen täglichen Infusionen mit Ganciclovir oder Foscarnet sind damit zum Glück Geschichte. Sollten unter oralem Valganciclovir Rezidive auftreten, würden wir eine Re-Induktion und Erhaltungstherapie mit Foscarnet, evtl. auch mit Cidofovir empfehlen. Literatur 1. Casado JL, Arrizabalaga J, Montes M, et al. Incidence and risk factors for developing cytomegalovirus retinitis in HIV-infected patients receiving protease inhibitor therapy. AIDS 1999, 13:1497-1502. http://amedeo.com/lit.php?id=10465073 2. Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. AIDS 2002, 16: 757-65. http://amedeo.com/lit.php?id=11964532 3. Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. AIDS 2002, 16: 757-65. http://amedeo.com/lit.php?id=11964532 4. Deayton J, Mocroft A, Wilson P, et al. Loss of cytomegalovirus viraemia following HAART in the absence of specific anti-CMV therapy. 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Stämme wie C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei sind selten, sprechen aber teilweise auf Azole schlechter an. Entgegen landläufiger Meinung sind Azol-Resistenzen insbesondere bei Albicans-Stämmen bislang kein großes Problem (Sanglard 2002). Eine Candidose ist ein wichtiger Indikator einer Immunschwäche und sollte auch bei gutem Immunstatus Anlass sein, den Beginn einer ART zu erwägen. Die Soor-Ösophagitis, aber auch der banale Mundsoor treten oft im Gefolge anderer OIs auf. Gerade bei Fieber, das nicht zu den klassischen Symptomen einer Candidose gehört, sollte man deswegen sehr wachsam sein. Bei gutem Immunstatus ist zu bedenken, dass es auch andere Gründe für einen Soor gibt - Alkoholismus und Steroidtherapie sind nur zwei von vielen. Neben der Candidose des Oropharynx und des Ösophagus sind bei Frauen Vaginitiden (die allerdings auch durchaus bei gesunden vorkommen) ein häufiges Problem. Candidämien kommen dagegen bei HIV-Infizierten, auch bei massiver Immunschwäche, nur selten vor. Klinik Meist ist der Oropharynx betroffen. Es bestehen Geschmacksstörungen und bisweilen auch ein Brennen auf der Zunge. Weißliche, abstreifbare Belege auf Wangenschleimhaut, Rachenring und Zunge erlauben die Blickdiagnose. Die Zunge alleine ist eher selten betroffen. Gelegentlich besteht eine atrophische Candidose mit nur geröteter Schleimhaut. Die Soor-Ösophagitis tritt meistens mit oropharyngealer Beteiligung, in einem Drittel der Fälle aber auch ohne Mundsoor auf. Sie macht sich oft durch Dysphagien ("trinken geht, aber das Essen rutscht nicht runter") und retrosternale Schmerzen bemerkbar. Gelegentlich geben die Patienten auch Übelkeit an, Erbrechen tritt dagegen nur selten auf. Diagnostik Im Rachenraum genügt eine Blickdiagnose. Ein Abstrich ist meist nicht erforderlich, die Bestimmung von Antikörpern oder Antigen im Serum fast immer überflüssig. Auch die Typisierung mit Kultur oder gar eine Resistenzbestimmung (cave Labor-Unsicherheiten!) verursachen nur unnötige Kosten und machen erst Sinn, wenn ein Therapieversuch mit jeweils Fluconazol und Itraconazol fehlgeschlagen ist. Die orale Candidose ist nicht mit einer oralen Haarleukoplakie (OHL) zu verwechseln. Die weisslichen, haarigen Beläge einer OHL an den seitlichen Zungenrändern sind im Gegensatz zur Candidose nicht abstreifbar. Die OHL wird nicht durch Mykosen, sondern durch EBV induziert und ist, wenn auch harmlos und nicht therapiebedürftig, eine wichtige Marker-Erkrankung für HIV. Auch die Soor-Ösophagitis kann zunächst klinisch diagnostiziert werden. Dysphagie, retrosternale Schmerzen und ein oraler Soor machen die Diagnose sehr wahrscheinlich. Eine empirische Fluconazol-Therapie spart Kosten (Wilcox 1996). Eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) wird erst notwendig, wenn die Beschwerden unter Fluconazol persistieren. Um in diesen Fällen eine Fluconazol-refraktäre Soor-Ösophagitis von einer Herpes- oder CMV-Ösophagitis abzugrenzen, sollten dann immer Proben entnommen werden. Therapie Bei noch recht gutem Immunstatus und einer ersten Episode kann man es zunächst mit topischen Antimykotika (gurgeln, Mund spülen und anschließend schlucken!) versuchen. Meistens ist jedoch eine systemische Therapie erforderlich. Sie ist effektiver und schützt länger vor Rezidiven (Pons 1997). Fluconazol ist Mittel der Wahl, meist reicht eine einwöchige orale Therapie (Sangeorzan 1994). Wenn der Soor nach einer Woche persistiert, sollte ein Abstrich gemacht und die Fluconazol-Dosis in einem zweiten Versuch auf bis zu 800 mg erhöht werden. Erst bei erneutem Fehlversuch und bei Nachweis von Non-Albicans-Stämmen sollte man Itraconazol versuchen, das in rund zwei Drittel der Fälle noch wirkt (Saag 1999). Itraconazol-Suspension ist so gut wirksam wie Fluconazol (Graybill 1998), allerdings durch unzuverlässige Plasmaspiegel und zahlreiche Interaktionen belastet. Itraconazol wird deshalb von uns nicht primär eingesetzt. In den letzten Jahren wurden vielversprechende Antimykotika entwickelt. Sie sollten jedoch nur bei offensichtlicher Fluconazol-Resistenz eingesetzt werden. Es gibt keinen Beweis für die Überlegenheit eines speziellen Antimykotikums (Pienaar 2006). Voriconazol dürfte in etwa so effektiv sein wie Fluconazol, wird jedoch möglicherweise nicht so gut vertragen (Ruhnke 1997, Ally 2001). Auch Posaconazol ist in etwa so effektiv wie Fluconazol (Vaszquez 2006). Diese neuen Azole kommen wie auch Amphotericin B vor allem für multi-azolresistente Mykosen in Betracht. Auch die neue antimykotische Klasse der Echinocandine ist gegen die meisten Candida-Stämme wirksam. Substanzen wie Caspofungin, Micafungin oder Anidulafungin haben sich als effektiv erwiesen (Keating 2001, Villanueva 2001, Arathoon 2002, de Wet 2004, Reboli 2007). Echinocandine, die nur intravenös gegeben werden können, waren in randomisierten Studien bei Soor-Ösophagitiden oder invasiven Candidosen so wirksam und verträglich wie Fluconazol (Villanueva 2001, de Wet 2004, Reboli 2007). Angesichts der umständlichen Applikation ist ihr Einsatz jedoch auf Azol-resistente Stämme beschränkt. Bei Vorliegen einer Mykose, spätestens aber bei Resistenzproblemen, sollte eine ART begonnen werden, da bei ausreichender Immunrekonstitution in der Regel auch multiresistente Stämme verschwinden (Ruhnke 2000). Prophylaxe Ein Überlebensvorteil konnte bislang für keine Candida-Prophylaxe gezeigt werden (McKinsey 1999, Rex 2000, Goldman 2005). In der wohl größten randomisierten Studie zu dem Thema zeigte sich allerdings sowohl eine Reduktion von Mundsoor-Episoden als auch von invasiven Candidosen durch eine Dauer-Prophylaxe (Goldman 2005). Die Hypothese, wonach durch eine Dauertherapie resistente Non-Albicans-Stämme selektiert werden (Vazquez 2001), wurde übrigens in dieser Studie nicht bestätigt. Azolresistente Candidosen waren jedenfalls im Dauertherapie-Arm nicht häufiger. Aber: Jedem immunsupprimierten Patienten sollte bei jeder Vorstellung in den Mund geguckt werden! Therapie/Prophylaxe der Candidosen (Tagesdosierungen) Akuttherapie Dauer: 5-10 Tage In leichten Fällen Topisch z.B. Ampho-MoronalÒ Lutschtabletten 4 x 1 oder NystadermÒ Suspension 4 x 1 ml (4 x 1 Pip) Therapie der Wahl Fluconazol DiflucanÒ oder Fluconazol CT/Stada 1 x 1 Kps à 100 mg bei oraler Candidose DiflucanÒ oder Fluconazol CT/Stada 1 x 1 Kps à 200 mg bei Soor-Ösophagitis (jeweils am ersten Tag doppelte Dosis) Alternative Itraconazol SemperaÒ 2 x 1-2 Kps. à 100 mg oder Sempera liquidÒ 2 x 10-20 ml (1 ml = 10 mg) Prophylaxe Nicht empfohlen Literatur 1. Ally R, Schurmann D, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001, 33:1447-54. http://amedeo.com/lit.php?id=11577374 2. Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM, et al. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. 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Die Zunahme der Tuberkulose in vielen Regionen ist eng mit der HIV-Epidemie verbunden (Corbett 2003). Die Prävalenz von HIV bei TB-Patienten in Afrika liegt bei ca. 40 %, die Inzidenz von Tuberkulose ist dort bei HIV-Positiven mehr als 8 Mal höher als bei HIV-Negativen (Corbett 2006). In Osteuropa und Asien haben in jüngster Zeit HIV-Infektionen und Tuberkulosefälle deutlich zugenommen (Field 2004, Surendran 2004). Besonders besorgniserregend ist, dass die HIV-Infektion die Verbreitung multiresistenter MTB-Stämme in diesen Regionen fördert (Kruuner 2001), die in Osteuropa etwa 10-mal häufiger vorkommen als in Afrika (Dye 2002, Morozova 2003). Obwohl die HIV-Prävalenz auch in Westeuropa und Nordamerika im letzten Jahrzehnt stetig angestiegen ist, hat in den Ländern, in denen antiretrovirale Therapien zur Verfügung stehen, die Inzidenz der Tuberkulose kontinuierlich abgenommen. Gerade in Hochprävalenzländern zeigen Studien, daß insbesondere durch eine frühe ART die Inzidenz der HIV-assozierten Tuberkulose deutlich reduziert werden kann (Nahid 2006). Die gleichzeitige Behandlung von HIV-Infektion und Tuberkulose ist aufgrund von Interaktionen, Nebenwirkungen und Adhärenzproblemen aufgrund der Vielzahl an Tabletten allerdings kompliziert. Interaktionen von HIV und MTB Die Beziehung zwischen der HIV-Infektion und der Tuberkulose ist wechselseitig. Einerseits ist die Anzahl postprimärer Tuberkulosen und die der Reaktivierungen einer latenten Infektion mit MTB bei HIV-infizierten Personen gegenüber HIV-seronegativen Personen um den Faktor 5-10 erhöht (Havlir 1999, Badri 2001). Andererseits führt die Tuberkulose zu einem Progress der Immundefizienz bei HIV-infizierten Personen (Toossi 2003). Auch nach Therapie und Ausheilung im frühen Stadium der HIV-Infektion bleiben Morbidität und Mortalität bei diesen Patienten im weiteren Verlauf gegenüber HIV-infizierten Patienten ohne Tuberkulose deutlich erhöht (Manas 2004, Whalen 2000). Während die meisten opportunistischen Infektionen einschließlich aller übrigen Mykobakteriosen meist in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion auftreten, können HIV-Infizierte unabhängig von der CD4-Zellzahl in allen Stadien an einer Tuberkulose erkranken (Ackah 1995). Mehr als 50% der pulmonalen Tuberkulose treten bei Patienen mit mehr als 200 CD4- Zellzahlen/µl auf. Das Risiko an einer aktiven Tuberkulose zu erkranken, liegt bei ca. 8% pro Jahr bei HIV-Infizierten im Vergleich zu einem Lebenszeitrisiko von 5 bis 10% bei HIV-Negativen (UNAIDS 2006). Die Inzidenz steigt aber mit fortgeschrittenem Immundefekt (Wood 2000). In TB-Hochinzidenzländern kann sich das Risiko bereits im ersten Jahr nach HIV-Serokonversion verdoppeln (Sonnenberg 2005). Welche Faktoren zum Ausbruch einer latenten Tuberkulose führen, ist bislang nicht geklärt. Klinik Bei den Reaktivierungen latenter MTB-Infektionen in frühen Stadien der HIV-Infektion handelt es sich meist um klassische pulmonale Verlaufsformen mit den Symptomen Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Pulmonale TB: Typisch sind bei Patienten mit CD4-Zellen > 200/µl infiltrative, oberlappen-betonte Herde mit Hohlraumbildungen analog zum Krankheitsbild bei HIV-seronegativen Patienten. Im Sputum sind häufig säurefeste Stäbchen nachweisbar. Mit fortschreitender Immundefizienz treten vermehrt atypische pulmonale Verlaufsformen ohne Kavernenbildung oder tuberkuloide Pleuritiden auf. Bronchopulmonale Symptome wie Husten und Hämoptysen sind dann seltener. Bei fortgeschrittener Immundefizienz sind die typischen Granulome in histopathologischen Untersuchungen des Gewebes nicht zu finden, da zur Granulombildung CD4-Zellen notwendig sind (Nambuya 1988). Mit zunehmender Immundefizienz treten durch hämatogene und lymphatische Verbreitung der Bakterien auch miliare (Elliott 1993) sowie rein extrapulmonale Verlaufsformen auf (Mayanja-Kizza 2001). Extrapulmonale TB: Die extrapulmoale Tuberkulose tritt vor allem bei CD4-Zellzahlen unter 200/µl auf. Die häufigste Form der extrapulmonalen TB ist die (meist zervikal auftretende) Lymphknotentuberkulose. Die betroffenen Lymphknoten sind oft derb und kaum druckdolent. Abszesse und Fisteln sind häufig. Oft werden die Lymphknotenschwellungen von Allgemeinsymptomen begleitet. Die Diagnose einer tuberkulösen Meningitis ist wegen der oft unspezifischen Prodromalsymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen häufig schwierig zu stellen. Mit meningealen Symptomen treten gleichzeitig subfebrile Temperaturen auf. Da in der Regel die basalen Hirnhäute betroffen sind, kommt es häufig zu Ausfällen der Hirnnerven, vor allem des N. oculomotorius und des N. abducens. Es können Mono-, Hemi- oder Paraparesen und epileptische Anfälle vorkommen. In Zweifelsfällen sollte rasch eine Lumbalpunktion durchgeführt werden. Bei fiebernden Patienten mit abdominellen Schmerzen und Aszites muss eine Peritonealtuberkulose differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Bei einer Miliartuberkulose sieht man im Röntgen-Thorax eine an Hirsekörner (Milium effusum = Hirse) erinnernde noduläre Zeichnungsvermehrung. Die miliare TB ist radiologisch nicht von einer pulmonalen Kryptokokkose (selten in Deutschland) zu unterscheiden. Oft sind radiologische Veränderungen auch an den Meningen, der Leber und der Milz darstellbar. Auch die Nebennieren (Morbus Addison! - Nachweis durch Synacthen®-Test) können beteiligt sein. Weitere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose sind: Perikarditis, osteoartikuläre TB, urogenitale TB oder Haut TB. Praktisch jedes Organ kann von einer Tuberkulose betroffen sein. Diagnose Die Stufendiagnostik unterscheidet sich bei HIV-seropositiven Patienten nicht vom üblichen Vorgehen (Lange 2004). Differentialdiagnostisch ist die TB insbesondere gegenüber nicht tuberkulösen Mykobakteriosen, Lymphomen, malignen Erkrankungen, einer Kryptokokkose und der Sarkoidose abzugrenzen. Die Diagnose wird klinisch, mikrobiologisch, immunologisch und radiologisch gestellt. Die radiologischen Veränderungen der Tuberkulose sind oft nicht spezifisch und können sehr variieren, andere pneumologische Krankheitsbilder imitieren oder auch gänzlich fehlen. Klassische Befunde sind unscharf abgegrenzte Lungeninfiltrationen mit kavernösen Einschmelzungen vor allem in den Oberlappen, bilaterale Infiltrate, Kalzifikationen durch alte abgeheilte Läsionen, alte narbig-fibrotische Lungenveränderungen mit streifigen Indurationen und zirrhotische Kranialraffung der Hili; bei Miliartuberkulose ferner feinfleckige, disseminierte (miliare) Lungeninfiltrationen. Bei fortgeschrittenem Immundefekt kann frühzeitig ein Pleuraerguss auch ohne pulmonale Infiltrate auftreten. Wir empfehlen bei allen unsicheren Befunden ein CT-Thorax vor Beginn einer Therapie. Ein Röntgen-Thorax sollte auch bei Verdacht auf eine extrapulmonale TB angefertigt werden, da häufig gleichzeitig eine Lungen-TB besteht. Ergänzend sollte sonographisch nach intraabdominellen Abszessen, Darmwandverdickungen und Aszites gesucht werden. Bei klinischem Verdacht auf eine Lungentuberkulose werden wenigstens drei morgendliche Sputumproben von verschiedenen Tagen untersucht. Ist es dem Patienten nicht möglich, Sputum zu produzieren, kann man mittels Inhalation hypertoner Kochsalzlösung die Sputumproduktion provozieren. Alternativ kann mit einer Magensonde am frühen Morgen Magensaft aspiriert und auf über Nacht geschluckte Mykobakterien untersucht werden. Dieser sollte vor dem Transport ins Labor in Phosphatpuffer asserviert werden. Die Proben werden mikroskopisch im Anschluss an eine Ziehl-Neelsen (ZN)-Färbung auf säurefeste Stäbchen untersucht und auf Mykobakterienkultur angelegt. Eine Abgrenzung zu nicht-tuberkulösen Mykobakterien ist mikroskopisch nicht möglich. Die Spezifität der Sputummikroskopie ist allerdings gering. Bei etwa 50 % der Patienten mit kulturellem Nachweis von MTB im Sputum oder Bronchialsekret sind auch in drei an verschiedenen Tagen gewonnenen Sputumproben keine säurefesten Stäbchen nachweisbar - für den Nachweis müssen mindestens 5.000-10.000 Mykobakterien/ml vorhanden sein. Bei HIV-Patienten mit schwerem Immundefekt ist die Wahrscheinlichkeit einer positiven Sputumprobe vermindert. Innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung - auch ohne den kulturellen Nachweis von MTB - liegt nach dem Infektionsschutzgesetz in Deutschland eine Meldepflicht vor. Bei fehlendem mikroskopischen Erregernachweis und der Verdachtsdiagnose einer Tuberkulose ist in der Regel eine Lungenspiegelung indiziert. Bronchoskopisch gewonnenes Bronchialsekret ist zwar induziertem Sputum zur Diagnose einer Tuberkulose bei HIV-infizierten Personen nicht überlegen (Conde 2000), aber zur Differenzierung gegenüber anderen Erkrankungen bei mikroskopisch-negativen Befunden ist die Bronchoskopie i. d. R. unerlässlich (Narayanswami 2003), Außerdem kann die histologische Bewertung von transbronchialen Biopsien dazu beitragen, die Diagnose einer Tuberkulose durch den Nachweis von verkäsenden Granulomen/ Riesenzellen oder säurefester Stäbchen zu erhärten. Nach der Bronchoskopie sollte am Folgetag erneut Sputum untersucht werden, da diese Proben häufig den Nachweis säurefester Stäbchen erbringen, selbst wenn die Bronchiallavage negativ ist. Für die Diagnose einer extrapulmonalen TB sollten je nach Lokalisation biologische Proben gewonnen werden, z. B. Heparinblut, Urin (drei morgendliche Proben), Liquor, Pleura-, Peritoneal- und Perikardflüssigkeiten. Auch Biopsien von Lymphknoten, Pleura, Peritoneum, Synovia, Perikard etc. kommen in Frage. Der Goldstandard ist der kulturelle Nachweis von Tuberkulosebakterien in Flüssigmedien (ca. 2-4 Wochen) oder Festmedien (ca. 3-5 Wochen). Bei fehlendem mikroskopischem Nachweis von säurefesten Stäbchen wird eine Probe erst nach 6-8 Wochen als kulturell negativ gewertet. Nicht-tuberkulöse Mykobakterien wachsen oft sehr viel schneller und werden in spezialisierten Laboratorien in der Regel innerhalb von 2 Wochen diagnostiziert. Eine Resistenztestung ist bei kulturellem Nachweis von MTB immer erforderlich. Neben diesen Verfahren gibt es Testsysteme, mit deren Hilfe Mykobakterien-Nukleinsäure (z. B. PCR) innerhalb kurzer Zeit identifiziert werden können. Mit der MTB-PCR können in Sputumpräparaten, in denen mikroskopisch säurefeste Stäbchen beobachtet wurden, Tuberkulosebakterien mit einer Sensitivität von über 95 % nachgewiesen werden. In den mikroskopisch negativen Präparaten fällt die Sensitivität der PCR aber auf 40-77 % ab (Barnes 1997). Die PCR eignet sich vor allem zur raschen Differenzierung gegenüber nicht-tuberkulösen Mykobakterien. Bei der extrapulmonalen TB wie z. B. bei der TB-Meningitis, bei der eine schnelle Diagnosesicherung notwendig ist, aber auch bei der pleuralen, abdominellen oder urogenitalen TB ist die PCR eine sinnvolle Ergänzung zu den Routinemethoden und sollte insbesondere bei der TB-Meningitis Teil der initialen Diagnostik sein. Die Biopsien sollten für die PCR nicht in Formalin, sondern in "HOPE" (Hepes-glutamic acid buffer mediated organic solvent protection effect) fixiert werden (Olert 2001). Da mit der Methode der Nukleinsäureamplifikation eine Reihe falsch-negativer und selten auch falsch-positive Befunde erhoben werden, ist das Ergebnis einer PCR-Untersuchung immer kritisch zu interpretieren. Ein positiver Tuberkulin-Hauttest (THT) kann einen früheren Kontakt mit MTB anzeigen. Der Tuberkulin-Hauttest ist aufgrund der hohen Rate falsch-negativer Befunde bei HIV-Patienten insbesondere bei fortgeschrittenem Immundefekt diagnostisch allerdings nur sehr eingeschränkt verwertbar (Fisk 2003). Neuere Verfahren zur Bestätigung einer MTB-Sensibilisierung durch den Nachweis M. tuberculosis spezifischer T-Lymphozyten in biologischen Präparaten, sog. TIGRAs (T-cell interferon-? release assays), sind dem Tuberkulin-Haut-Test auch bei HIV-seropositiven Personen in der Diagnose der latenten Tuberkuloseinfektion überlegen (Chapman 2002, Rangaka 2007, Jones 2007, Luetkemeyer 2007). Dazu zählen z. B. der T-SPOT™ TB-Test (ELISPOT) und der QuantiFERON-TB-Test (ELISA). Therapie Trotz Immundefizienz kann die unkomplizierte Tuberkulose bei den meisten HIV-Patienten mit einer Standardtherapie über 6 Monate erfolgreich behandelt werden. Die Medikamente der ersten Wahl der Tuberkulose sind Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid und Streptomycin. Isoniazid und Rifampicin sind die potentesten Medikamente. Streptomycin kann nur intramuskulär oder intravenös verabreicht werden und wird daher nur noch bei Kontraindikationen gegen die vier anderen Medikamente, bei Resistenzen oder bei Unverträglichkeiten verwendet. Um Resistenzen zu vermeiden, sollte eine aktive TB anfänglich immer mit einer Kombinationstherapie aus vier Substanzen behandelt werden. Standard ist die zunächst zweimonatige Vierfachkombination von Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid, gefolgt von mindestens vier Monaten Rifampicin und Isoniazid. Um einer peripheren Polyneuropathie vorzubeugen, muss Isoniazid mit Vitamin B6 (Pyridoxin) kombiniert werden, beide Substanzen sind in fixer Kombination erhältlich. Mit den Kombinationen Rifampicin/Isoniazid (Rifinah®) bzw. Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (Rifater®) lassen sich Tabletten sparen. Die tägliche Gabe ist wichtig - eine intermittierende Therapie führt zu einer höheren Rate von Therapieversagen (Weiner 2005, Li 2005). Die Dauer der Infektiosität der Patienten nach Einleitung einer antituberkulösen Therapie hängt vom Ausmaß der pulmonalen Herde ab. Unter der Therapie muss das Sputum regelmäßig (anfänglich in wöchentlichen Abständen) untersucht werden. Wenn mikroskopisch wiederholt keine säurefesten Stäbchen mehr nachweisbar sind, ist die Ansteckungsgefahr gering. Meistens lassen sich aber noch über einige Wochen nach der mikroskopischen Sputumnegativierung Tuberkulosebakterien aus dem Sputum anzüchten. Bei Nachweis von säurefesten Stäbchen im Sputum sollte der Patient in jedem Fall stationär behandelt und isoliert werden. Die Isolation sollte bis zum wiederholten (z. B. 3 x ZN-negative Sputen an verschiedenen Tagen) Nachweis ZN-negativer Sputen (oder bis zum Ausschluss einer TB durch die Kultur nicht-tuberkulöser Mykobakterien) aufrecht gehalten werden. Patienten mit multiresistenter Tuberkulose werden in unserer Klinik bis zur kulturellen Sputumnegativierung stationär behandelt. Verbindliche Richtlinien für die Dauer der Isolation existieren aber nicht. Für die stationäre Versorgung infektiöser Patienten eignen sich besonders Zentren, die über Infektionsstationen mit Unterdruckräumen verfügen. Auch nach Negativierung der Kulturen sind monatliche Sputumuntersuchungen bis zum Ende der Therapie ratsam. Rezidive treten vor allem bei fehlender Compliance, zu kurzer Therapiedauer oder Resistenzen auf (Sonnenberg 2001, Korenromp 2003). Individuell kann daher eine Verlängerung der Therapie auf neun oder mehr Monate notwendig werden. Dies ist vor allem dann der Fall, wenn die Sputumkulturen nach zwei Monaten Therapie noch positiv sind. Rezidive nach erfolgreicher Therapie treten bei HIV-Infizierten häufiger auf als bei HIV-seronegativen Personen (Sonnenberg 2001). Wenn initial keine Standardtherapie verwendet wurde, sollte immer mindestens neun Monate behandelt werden. Unerwünschte Wirkungen Unerwünschte Wirkungen sind ein häufiges Problem der antituberkulösen Therapie. Schwere (Grad III/ IV) Nebenwirkungen treten bei HIV-Patienten deutlich häufiger auf (in einer Studie 40 % gegenüber 26 % bei HIV-Negativen), dennoch wird die Therapie bei HIV-Patienten nicht häufiger abgebrochen (Breen 2006). Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen zeigt Tabelle 1. Vor und während der Behandlung sind bei Ethambutol die Kontrolle des Farbsehens (z. B. mit standardisierten Farbtafeln), bei Streptomycin audiometrische Kontrollen notwendig. Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz müssen die Ethambutol- und Pyrazinamiddosen angepasst werden. Bei Lebererkrankungen oder einer medikamentös induzierten Hepatitis ist die Auswahl der Medikamente schwierig, da Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid Leberschäden hervorrufen können. Alternativ ist eine Therapie mit Ethambutol, Streptomycin und Reservemedikamenten wie Ofloxacin oder Moxifloxazin, Cycloserin und ggf. Linezolid möglich. Eine solche Behandlung, die sich nicht von der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) unterscheidet, sollte in einem erfahrenen Zentrum eingeleitet werden. Tabelle 1. Antituberkulöse Medikamente Medikament Dosierung Tagesdosis Unerwünschte Wirkungen Interaktionen / Bemerkungen Rifampicin (RMP) Eremfat®, Rifa® Rifater® 10 mg / kg also: > 50 kg: 600 mg < 50 kg: 450 mg (max. 600 mg/d) Leberwerterhöhung, cholestatischer Ikterus, toxische Hepatitis, Allergien, Fieber, gastrointestinale Symptome, Rotfärbung von Körperflüssigkeiten, Thrombopenie Vielzahl von Interaktionen, reduziert die Wirksamkeit oraler Kontrazeption. Cave Kombination mit PI oder NNRTI Leberwertkontrollen Rifabutin (RB) Mycobutin® 300 - 450 mg/d Rotfärbung von Körperflüssigkeiten, Uveitis, Myelotoxizität, Leberwerterhöhung, Arthralgien, gastrointestinale Symptome Dosis halbieren in Kombination mit NFV, APV, IDV, LPV, RTV; mit LPV/r auf 3 x 150 mg/ Woche reduzieren; in Kombination mit EFV-Dosis erhöhen, Kontraindikation DLV. Leberwertkontrollen Isoniazid (INH) Isozid® , Isozid comp® 5 mg/kg max. 300 mg/d Immer Gabe von Vitamin B6! PNP, Hepatitis, Leber-werterhöhung, Psycho-sen, ZNS-Symptome, Krampfanfälle Cave D4T, DDI, Alkohol, Leberschäden Ethambutol (EMB) Myambutol® 40-55kg:800 mg/d 56-75kg:1,2 g/d 76-90kg:1,6 g/d Neuritis nervi optici, Hyperurikämie, periphere Neuropathie (selten) Augenärztliche Kontrollen, kontraindiziert bei Opticusläsionen, Antazida vermindern die Resorption Pyrazinamid (PZA) Pyrafat® ca. 30 mg/kg Arthralgien, Hyper-urikämie, Hepatitis, Leberwerterhöhung, gastrointestinale Symptome evtl. wegen Erhöhung der Harnsäure Gabe von Allopurinol, Leberwertkontrolle Streptomycin (SM) Streptomycin® i.v./i.m. 0,75 - 1 g Kumulative Maxi-maldosis 50 g > 50 kg: 1 g < 50 kg: 0,75 g Ototoxizität, Störung des N. vestibularis, Nephrotoxizität, Allergien, Schwindel, Hautreaktion, Blutbildveränderungen Audiometrie, Kumulativdosis nicht überschreiten, Kontrolle der Nierenwerte Nicht in der Schwangerschaft Amikacin i.v./i.m. 1g/d, maximale kumulative Dosis 50g Hör- und Vestibularis-schäden Audiometrie, Kumulativdosis nicht überschreiten, Kontrolle der Nierenwerte Nicht in der Schwangerschaft Capreomycin Capastat® 15 - 30 mg/kg/d max. 1 g/d maximale kumulative Dosis 50 g > 50 kg: 1 g < 50 kg: 0,75 g Nephrotoxizität, Pseudo-Schwartz-Bartter-Syndrom, Ototoxizität Audiometrie, Kumula-tivdosis nicht überschreiten, Kontrolle der Nierenwerte Nicht in der Schwangerschaft Prothionamid (PTH) Peteha® 0,75 g - 1 g/d ZNS-Symptome, Leberschäden, gastrointestinale Beschwerden Dosis einschleichen; Kontrolle der Leberwerte Moxifloxacin (MOX) Actimax®, Avalox® 400 mg/ d GI-Beschwerden, Hal-luzinationen, Schwindel, Kopfschmerzen bislang kaum Resistenzen Levofloxacin 500 -1000mg/d Gastrointestinale Beschwerden, ZNS-Störungen, Achillessehnenruptur (selten) Für Kinder nicht zugelassen, bei Erwachsenen Moxifloxacin bevorzugen Ciprofloxacin (CFL) Ciprobay® 2 x 500 oder 750 mg/d Gastrointestinale Beschwerden, ZNS-Störungen, Achillessehnenruptur (selten) Für Kinder nicht zugelassen, bei Erwachsenen Moxifloxacin bevorzugen Cycloserin 10 - 15 mg/kg d max. 1000 mg/d ZNS-Störungen, Angststörungen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen Verstärkt ZNS-NW von INH und PTH, meist in den ersten 2 Wochen. Kontraindiziert bei Epilepsie. Linezolid Zyvoxid® 600 mg 2x tgl. Anämie, Thrombozyto-penie, ZNS-Störungen Keine randomisierten Studien, häufige unerwünschte Arzneimittelreaktionen (v.a. Anämie, Polyneuropathie), sehr teuer Unter antituberkulotischer Therapie sollten Blutbild, Leberwerte und Kreatinin anfänglich wöchentlich, später in zwei bis vierwöchentlichen Abständen kontrolliert werden. Unter Pyrazinamid kommt es regelmäßig zu einer Erhöhung der Harnsäure im Serum. Bei Arthralgien ist dann eine zusätzliche Therapie mit Allopurinol und je nach Symptomatik mit nichtsteroidalen Antiphlogistika indiziert. Allerdings können Arthralgien auch durch Rifampicin oder Rifabutin hervorgerufen werden. Schwere Nebenwirkungen sollten stationär behandelt werden. Treten bei Streptomycin ein Hörverlust, bei Ethambutol Sehveränderungen und bei Rifampicin Nierenversagen, Schock oder Thrombozytopenie auf, ist eine Reexposition kontraindiziert. Die Therapie muss dann mit anderen Medikamenten fortgeführt werden. Bei einer toxischen Hepatitis sollte die Therapie bis zum Rückgang des Ikterus und der Leberwerte ausgesetzt werden. Oft ist es möglich, die Behandlung mit dem auslösenden Medikament - meist Isoniazid, Rifampicin oder Pyrazinamid - einschleichend wieder zu beginnen, ohne dass es erneut zu einer Hepatitis kommt. Wenn alle Medikamente abgesetzt wurden und die Symptome rückläufig sind, sollten die Substanzen einzeln wieder eingeführt werden. Man beginnt mit den Substanzen, die am wenigsten als Auslöser in Frage kommen. Weiterhin ist es sinnvoll, mit einer kleinen Dosis zu starten (s. Tabelle 2), diese dann zu erhöhen und nach drei Tagen eine weitere Substanz hinzuzufügen. Als Letztes sollte die am wahrscheinlichsten für die Reaktion in Betracht kommende Substanz angesetzt werden. Ist Pyrazinamid, Ethambutol oder Streptomycin für die Reaktion am ehesten verantwortlich, sollte die Therapie ohne diese Substanzen fortgeführt werden. In solchen Fällen ist es in der Regel notwendig, die Therapiedauer zu verlängern. Tabelle 2. Wiederbeginn einer antituberkulösen Therapie nach unerwünschten Wirkungen Medikament Tag 1 Tag 2 Tag 3 INH 50 mg 300 mg 300 mg Rifampicin 75 mg 300 mg Standarddosis Pyrazinamid 250 mg 1g Standarddosis Ethambutol 100 mg 500 mg Standarddosis Streptomycin 125 mg 500 mg Standarddosis ART und Therapie der Tuberkulose Durch ART werden Morbidität und Mortalität bei HIV-infizierten Patienten mit einer Tuberkulose deutlich gesenkt (Dheda 2004). Bei HIV/MTB-koinfizierten Patienten mit einer TBC-Standardtherapie über sechs Monate konnten vergleichbare Behandlungserfolge erzielt werden wie bei HIV-negativen Patienten (Burman 2001, Hung 2003). In der Praxis ist die synchrone Behandlung mit ART und Tuberkulostatika problematisch. Etwa 25-60 % entwickeln ein Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) (Breton 2004, Lawn 2005, Michailidis 2005), bei dem es zu einer Exazerbation der Symptome mit Fieber, Lymphadenopathie und neuen pulmonalen Infiltraten kommt. Patienten mit CD4-Zellen unter 100/µl, raschem Anstieg in den ersten Monaten und Patienten mit disseminierter TB sind häufiger von einem IRIS betroffen. Ursächlich ist eine überschießende Immunantwort von T-Helferzell-1 (TH-1) gegen mykobakterielle Antigene (Bourgarit 2006). Auch bei HIV-infizierten Patienten mit latenter MTB-Infektion ist nach ART-Beginn mit einem u.U. lebensbedrohlichen IRIS zu rechnen (Breen 2005). Mit ART-Beginn sollten Patienten mit einer HIV/MTB-Koinfektion unbedingt engmaschig überwacht werden. Bei einem IRIS führt eine rechtzeitige Steroidtherapie meist rasch zum Rückgang der Symptome. Daneben erschweren Adhärenzprobleme durch die hohe Zahl unterschiedlicher Präparate sowie Arzneimittelinteraktionen die gleichzeitige Therapie der HIV- und MTB-Infektion. Sowohl Rifampicin als auch PIs werden über das Enzym Cytochrom P450-3A metabolisiert. Da die Medikamentenspiegel deshalb nicht kalkulierbar sind, wird eine gleichzeitige Behandlung von Rifampicin und PIs im Allgemeinen nicht empfohlen (OARAC DHHS Panel Guidelines 2008) (Tabelle 3). Für die Behandlung der HIV-Infektion steht damit nur eine Kombination aus 2 NRTIs mit dem NNRTI Efavirenz oder die suboptimale Kombination aus 3 NRTIs zur Verfügung. Alternativ zu Rifampicin kann Rifabutin als schwächerer Induktor des Cytochrom P450-3A auch in Kombination mit PIs verwendet werden, allerdings müssen dabei Dosisanpassungen der Medikamente beachtet werden (Tabelle 4). Über die Sicherheit einer Kombination von Rifamycinen mit den neueren antiretroviralen Medikamenten T-20, Tenofovir, Raltegravir, Tipranavir, Maraviroc liegen bisher nur wenige Daten vor. Aufgrund der starken Induktion von Cytochrom P450-3A sollten Tipranavir, Raltegravir und Maraviroc nicht mit Rifampicin gegegeben werden. T-20 und Tenofovir werden beide allerdings nicht über Cytochrom P450-3A verstoffwechselt (Patel 2005). Bei gesunden Probanden zeigten sich keine Veränderung der Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von Tenofovir und Rifampicin, so dass hier möglicherweise keine Dosisanpassung notwendig ist (Droste 2005). Tabelle 3. Dosisanpassungen bei synchroner Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten und Rifampicin (nach CDC 2007, OARAC 2008) Medikament Dosisanpassung der antiretroviralen Medikamente Rifampicin-Dosis Kommentar (Fos)-Amprenavir Nicht gemeinsam geben Atazanavir Nicht gemeinsam geben Darunavir Nicht gemeinsam geben Indinavir Nicht gemeinsam geben Nelfinavir Nicht gemeinsam geben Ritonavir keine Dosisanpassung keine Dosisanpassung Spiegelmessung!, erhöhte Hepatotoxizität Saquinavir Nicht gemeinsam geben Lopinavir/r Lopinavir 400 mg alle 12 h und Ritonavir 100 mg alle 12 h plus weitere Extratabletten Ritonavir 300 mg alle 12 h keine Dosisanpassung cave: Hepatotoxizität Saquinavir/r Saquinavir 400 mg und Ritonavir 400 mg alle 12 h cave: Hepatitis in Dosierung von 2 x 1000/100 mg mit Rifampicin Tipranavir/r Nicht gemeinsam geben Efavirenz 600 mg (800 mg/d bei Patienten > 60 kg) (Matteelli 2007) keine Dosisanpassung Nevirapin 200 mg alle 12 h keine Dosisanpassung in Ausnahmefällen unter engmaschiger Kontrolle Delavirdin Nicht gemeinsam geben Maraviroc 600 mg alle 12 h keine Dosisanpassung cave: keine klinischen Daten Raltegravir keine Dosisanpassung cave: keine klinischen Daten Die Behandlung der Tuberkulose hat in jedem Fall Vorrang. Bei CD4-Zellen < 100/µl sollte die ART so schnell wie möglich begonnen werden (Dean 2002). Aufgrund der sich potenzierenden, klinisch kaum auseinander zu haltenden Nebenwirkungen sollte aber auch bei diesen Patienten zumindest in den ersten 14 Tagen der Tuberkulosetherapie noch mit ART gewartet werden. Der ART-Beginn ist nur bei guter Verträglichkeit der TB-Medikation zu empfehlen. Bei 100-200 CD4-Zellen/µl kann meist zwei Monate bis zur Vereinfachung der TB-Therapie gewartet werden. Bei über 200 CD4-Zellen/µl wird empfohlen, die ART erst nach Beendigung der antituberkulösen Therapie zu beginnen. HIV-infizierte Patienten, die bereits mit einer erfolgreichen ART behandelt werden und an einer Tuberkulose erkranken, sollten diese fortsetzen und eventuell modifizieren (Dean 2002). Tabelle 4. Dosisanpassungen bei Kombination von ART und Rifabutin (nach CDC 2007) Dosisanpassung ART Rifabutin-Dosis Fosamprenavir/Amprenavir Keine ¯ 150 mg/d oder 300 mg 3x /Woche Atazanavir Keine ¯ 150 mg/alle 2 Tage oder 150 mg 3x /Woche Indinavir ­ 1000 mg alle 8 h ¯ 150 mg/d oder 300 mg 3x /Woche Nelfinavir ­ 1000 mg alle 8 h oder 1250 mg alle 12 h ¯ 150 mg/d oder 300 mg 3x /Woche Ritonavir Keine ¯ 150 mg/alle 2 Tage oder 150 mg 3x /Woche Saquinavir sollten nicht gemeinsam gegeben werden Lopinavir/Ritonavir Keine ¯ 150 mg/alle 2 Tage oder 150 mg 3x /Woche Ritonavir und Fosamprenavir, Atazanavir, Indinavir, Saquinavir, Tipranavir oder Darunavir Keine ¯ 150 mg/alle 2 Tage oder 150 mg 3x /Woche Efavirenz Keine ­ 450 mg/d oder 600 mg 3x /Woche Nevirapin Keine Keine Delavirdin sollten nicht gemeinsam gegeben werden Maraviroc Keine Keine Raltegravir Keine Keine Patienten mit fortgeschrittenem Immundefizit haben insbesondere in Ländern mit hoher TB-Prävalenz trotz ART ein hohes Risiko, eine Tuberkulose zu entwickeln (Lawn 2005a, b, Bonnet 2006). Trotz numerischer Rekonstitution der CD4-Zellen ist die funktionelle Rekonstitution des T-Helferzellpools unvollständig, wenn eine antiretrovirale Therapie erst in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion begonnen wird (Lange 2003, Sutherland 2006). Der wichtigste Faktor für den Erfolg der TB-Therapie ist die Adhärenz. Bei Non-Adhärenz drohen Resistenzen und Rezidive sowie die Weiterverbreitung der TB. Die WHO empfiehlt für alle Patienten eine kontrollierte Einnahme der Therapie unter direkter Aufsicht des betreuenden Personals (DOT - directly observed therapy). Die DOT ist auch in Deutschland bei bestimmten Risikogruppen sinnvoll - zum Beispiel bei Drogenabhängigkeit. Bei Substitution mit Methadon kann durch die Enzyminduktion eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden. Therapie der latenten Tuberkuloseinfektion Patienten mit latenter Tuberkuloseinfektion (LTBI) werden durch einen positiven Tuberkulin-Hauttest oder durch eine positive Reaktion im TIGRA definiert. Sie haben keine aktive Tuberkulose-Erkrankung. Es wird davon ausgegangen, dass diese Personen mit lebenden Mykobakterien infiziert sind, die durch die Aktivität des Immunsystems aber in Granulome abgeschieden überleben. Diese Patienten sind nicht infektiös. HIV-Infizierte mit einer LTBI haben ein erhöhtes Risiko, an einer aktiven TB zu erkranken. Nach den Richtlinien der CDC (CDC 2007) sollten HIV-Infizierte mit einem Tuberkulin-Hauttest > 5 mm (dies gilt wahrscheinlich auch für Patienten mit einem positiven TIGRA, allerdings gibt es hierzu bislang keine Untersuchungen) eine Behandlung mit INH über 9 Monate erhalten. Alternativ kann Rifampcin über 4 Monate gegeben werden. Vor Beginn einer präventiven Chemotherapie muss eine aktive Tuberkulose sicher ausgeschlossen sein. Die zweimonatige Therapie mit Rifampicin und Pyrazinamid wird aufgrund der wesentlich höheren Toxizität (vor allem Leberschädigung inkl. tödlicher Fälle) nicht mehr empfohlen (CDC 2007, Woldehanna 2004). ART-naive Patienten mit negativem Tuberkulin-Hauttest profitieren hingegen weder von einer Therapie der latenten Tuberkulose (Bucher 1999) noch von einer Sekundärprophylaxe nach bereits durchgemachter Tuberkulose (Churchyard 2003). In diesen Fällen hat die Chemoprophylaxe auch keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität (Woldehanna 2004). In Hochinzidenzländern der Tuberkulose konnte eine Therapie aller HIV-infizierten Personen mit INH über 6 Monate nur dazu beitragen, die Inzidenz der Tuberkulose von 11,9 auf 9,0/100 Personenjahre zu senken (Grant 2005). Auch in Niedriginzidenzländern der Tuberkulose kann durch eine präventive Chemotherapie die Inzidenz der Tuberkulose bei latent infizierten HIV-Patienten deutlich reduziert werden (Elzi 2007). Für eine effektive Kontrolle der Tuberkulose in dieser Population sind aber bessere diagnostische Verfahren als der Tuberkulin-Hauttest (z. B. TIGRAs) und die Möglichkeiten zur Therapie der MDR-TB notwendig. In Deutschland sollten immunsupprimierte Patienten mit positiver Tuberkulin-Hauttest oder positivem TIGRA über neun Monate mit INH (+ Pyridoxin) behandelt werden. Antibiotikaresistente TB Obwohl die Prävalenz in Deutschland in den letzten Jahren bei ca. 10/100.000 weitgehend unverändert ist, ist die Zahl der Tuberkulosen mit mehrfach- und multiresistenten Mykobakterien (MDR-Tuberkulose Multiresistenz = INH und Rifampicin resistent) angestiegen. Bei den Neuerkrankungen der Tuberkulose in Deutschland in 2004 waren immerhin 13,9 % der MTB-Isolate resistent gegen eines der Standardmedikamente, in 2,5 % bestand eine Multiresistenz (RKI 2006). Mit einer deutlich steigenden Zahl von HIV-infizierten Migranten mit antibiotikaresistenter Tuberkulose ist zu rechnen. So liegt in den baltischen Staaten die Rate der INH-resistenten Stämme bei über 25 % (Morozova 2003). Neben den multiresistenten Tuberkulose-Stämmen (MDR) treten zunehmend extensiv resistente Stämme (XDR) auf. Der Begriff XDR Tuberkulose wurde von WHO eingeführt, um multiresistente MTB-Stämme mit weiteren Antibiotika-Resistenzen gegenüber Fluorochinolonen und einem der injizierbaren Substanzen Amikacin, Capreomycin oder Kanamycin neben Isoniazid- und Rifampicin-Resistenzen zu charakterisieren. Erkrankungen mit diesen Stämmen haben eine sehr hohe Mortaliät. In Deutschland kommen bisher nur vereinzelt solche Fälle vor (Lange 2008). In Südafrika kam es 2006 unter HIV-seropositiven Patienten zu einem Ausbruch mit 53 Fällen von XDR-Tuberkulose, von denen 52 Patienten im Median nach 16 Tagen starben (Gandhi 2006). In den USA sind 4 % der multiresistenten MTB-Stämme XDR-TB. Diese Entwicklung kann schwerwiegende Folgen haben, so dass Diagnose und Therapie der TB dringend weiter verbessert werden müssen. Angesichts der zunehmenden Resistenzen wird auch die Auswahl der richtigen Medikamente immer problematischer. Aufgrund der schwierigen Therapie und der schlechten Prognose sollten Patienten mit einer multiresistenten TB nur in spezialisierten Zentren behandelt werden. Sie sollten nicht entlassen werden bevor sie mehrfach negative Sputumkulturen produziert haben. Literatur 1. Ackah AN, Coulibaly D, Digbeu H, et al. Response to treatment, mortality, and CD4 lymphocyte counts in HIV-infected persons with tuberculosis in Abidjan, Cote d'Ivoire. Lancet 1995; 345:607-10. http://amedeo.com/lit.php?id=7898177 2. Badri M, Ehrlich R, Wood R, et al. Association between tuberculosis and HIV disease progression in a high tuberculosis prevalence area. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5:225-32. http://amedeo.com/lit.php?id=11326821 3. Barnes PF. Rapid diagnostic tests for tuberculosis: progress but no gold standard. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1497-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15220119 4. Bonnet MM, Pinoges LLP, Varaine FFV, et al. 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