von Christiane Schieferstein und Thomas Buhk

90-Tage-Literatur

Nebenwirkungen von Medikamenten - auch unerwünschte Medikamentenwirkungen genannt - können die Behandlung der HIV-Infektion erheblich erschweren, weil sie im subjektiven Empfinden des Patienten zu Hauptwirkungen werden können. Adhärenzprobleme, Therapiewechsel oder -abbrüche sind oft die Folge. So brechen ca. 25 % der Patienten die HAART innerhalb des ersten Jahres aufgrund von Nebenwirkungen ab (d`Arminio Monforte 2000). Patienten, die über Nebenwirkungen berichten, sind signifikant häufiger nonadhärent (Ammassari 2001). Aus Sorge um mögliche Nebenwirkungen nimmt mehr als ein Viertel der Patienten Medikamente nicht in der empfohlenen Dosierung (Chesney 2000).

Die Patienten sollten daher über mögliche Nebenwirkungen umfassend und verständlich informiert werden. Dies kann bei einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir lebensrettend sein oder bei Polyneuropathie und Nephrotoxität irreversible Schäden verhindern. Die Vorbereitung auf etwaige Probleme und mögliche Lösungen verbessert außerdem die Akzeptanz und Adhärenz erheblich.

Bei aller Aufklärung sollten die Patienten allerdings auch nicht verängstigt werden - die umfangreichen Beipackzettel tun oft ohnehin ein Übriges. Mitunter ist es schwierig zu unterscheiden, ob ein Symptom durch die HIV-Infektion hervorgerufen wird oder durch die antiretrovirale Therapie. Eine genaue Anamneseerhebung mit der Frage nach begleitenden Medikamenten (wie z. B. Protonenpumpenhemmern oder Phytotherapeutika wie Johanniskraut) ist wichtig. Intensität, Fluktuation und Reproduzierbarkeit der wahrgenommenen Beschwerden sind weitere wichtige Aspekte.

Vorweg sei betont, dass die Mehrzahl der Patienten HAART über Jahre hinweg gut toleriert. Dennoch sind auch bei beschwerdefreien Patienten Kontrollen in mindestens dreimonatigen Abständen zu empfehlen. Zu Beginn einer neuen HAART empfehlen wir die erste Wiedervorstellung sogar nach ein bis zwei Wochen und in den folgenden ersten vier Monaten einen vierwöchentlichen Rhythmus. Anamnese (Allergien? Unverträglichkeiten?), eine symptomorientierte körperliche Untersuchung, sowie das Messen der Vitalparameter sind empfehlenswert. Das Routine-Labor umfasst ein kleines Blutbild, Leber-, Pankreas- und Nierenwerte, Elektrolyte, ferner Nüchternblutfette und -glukose.

Gastrointestinale Beschwerden gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen. Sie können bei fast allen antiretroviralen Medikamenten - insbesondere in der Anfangsphase der Therapie - auftreten. (Typische Symptome sind Völlegefühl, Appetitlosigkeit, Diarrhoen und Übelkeit bis hin zu Erbrechen. Weiterhin können Sodbrennen, abdominelle Schmerzen, Meteorismus und gelegentlich auch Obstipation auftreten. Übelkeit ist ein mögliches Symptom vor allem bei AZT. Diarrhoen können bei 3TC, DDI und bei allen PIs auftreten, vor allem jedoch bei Lopinavir, Fosamprenavir, Nelfinavir und Ritonavir in der ‚Babydosis’. Unter AZT kann eine seltene, aber recht ausgeprägte Form von gastritischen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen gleich zu Beginn der Therapie auftreten. Die Therapie mit AZT sollte dann abgebrochen werden.

Neben der teilweise erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität können die gastrointestinalen Beschwerden zu Dehydrierung und zu Mangelernährung mit Gewichtsverlust führen, wie auch zu einer reduzierten Resorption der antiretroviral wirkenden Substanzen mit einem erhöhten Resistenzrisiko.

In den meisten Fällen treten die Symptome zu Beginn der Behandlung auf und lassen nach etwa ein bis vier Wochen nach. Treten gastrointestinale Beschwerden unter länger bestehender HAART neu auf, sind andere Ursachen wie z. B. eine Gastritis oder eine infektiöse Enteritis wahrscheinlicher.

Führt die Einnahme auf nüchternen Magen zu Übelkeit und Erbrechen, so kann das Medikament auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Sollte allerdings die Nüchterneinnahme vorgeschrieben sein (z. B. bei DDI oder Indinavir), können kleine Mengen an Salzstangen oder fettarme salzige Cracker die Übelkeit verringern. Ingwer, Pfefferminz oder Kamille als Tee oder Bonbons helfen ebenfalls.

Sinnvoll ist auch die Einnahme von häufigen kleinen Mahlzeiten. Mit Fett und Milchprodukten sollte vorsichtig umgegangen werden, und Kaffee, Nikotin, Alkohol, Aspirin oder auch zu scharfes Essen sollten vermieden werden. Führen diese Maßnahmen nicht zum Erfolg, kann medikamentös gegengesteuert werden. Bewährt hat sich Metoclopramid (Paspertin^®, MCP^®). Hier sind bei regelmäßiger Einnahme oder höheren Dosierungen Dyskinesien als unerwünschte Arzneimittelwirkung zu beachten. Ebenfalls in Frage kommen Dimenhydrinat (Vomex A^®), Dimeticon (Sab simplex^® Kautabletten), Simeticon (Sab simplex^® Suspension) oder 5HT3-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran^®). Bei Odansetron und vergleichbaren Substanzen sollte mit der Krankenkasse Rücksprache gehalten werden, weil sie teuer und nur zur Behandlung chemotherapie-induzierter Übelkeit zugelassen sind. Letzteres gilt für den Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten Aprepitant (Emend^®), der aufgrund fehlender Daten und potentieller Interaktionen mit ART bei HIV-Patienten ohnehin eher nicht eingesetzt werden sollte.

Antiemetika sollten nicht bei Bedarf, sondern für ein bis zwei Wochen regelmäßig eingenommen werden, am besten 30-45 Minuten vor jeder ART-Einnahme. Persistiert die Übelkeit über einen Zeitraum von 2 Monaten hinaus, so ist eine Therapieumstellung zu erwägen - andernfalls sind Adhärenzprobleme vorprogrammiert.

Wichtigste Maßnahme bei massivem Durchfall ist der Ausgleich von Flüssigkeits- und Mineralstoffverlusten. Sind bei den Durchfällen andere Ursachen wie zum Beispiel Infektionen, eine Sprue oder eine Laktoseintoleranz mittels Stuhlkulturen und einer Magen-Darmspiegelung mit Biopsien ausgeschlossen, empfiehlt sich das Vermeiden schwer verdaulicher Nahrungsmittel (wie Fett- und Zuckerreiches). Als symptomatische Therapie helfen bewährte Hausmittel (siehe Tabelle 1).

Bei Elektrolytverlusten sind Sportgetränke oder Kräutertees wie auch Elektrolytlösungen in Pulverform sinnvoll (z. B. Elotrans^®, Oralpädon^®, Santalyt^®) an (Highleyman 2000, Sherman 2000). Man kann eine Dehydrationslösung selbst herstellen: 5 Orangen auspressen, abgekochtes raumtemperiertes Wasser oder Tee zu einem Liter auffüllen und einen Teelöffel Jodsalz und zwei Esslöffel Zucker dazugeben.

Bei PI-assoziierten Diarrhoen haben sich Haferkleie-Tabletten als wirksam erwiesen. Sie sind preiswert und können gleichzeitig mit der antiretroviralen Therapie eingenommen werden (Tagesdosis 1500 mg).

Die orale Gabe von Glutamin (10-30 g/Tag) oder Alanyl-Glutamin (bis 44 g/Tag) kann die Diarrhoe lindern und die Malabsorption antiretroviraler Medikamente wesentlich reduzieren (Bushen 2004, Heiser 2004). Glutamin lässt sich als Nahrungsergänzungsmittel in Apotheken, Drogerien und im Internet erwerben. Flohsamen sind auch gut wirksam (Mucofalk^®, Metamucil^® oder Pasomucil^® - 2-6 Mal täglich ein Teelöffel, max. 30 g/Tag). Es handelt sich um kleine hellbraune Samenkörner eines Wegerichgewächses (Plantago ovata), die ein hohes Maß an Quellfähigkeit besitzen. Sie sollten nicht mit Loperamid oder Opiumtropfen und zeitlich versetzt zu den HIV-Medikamenten eingenommen werden.

Bei PI-assoziierten Diarrhoen kann Kalzium helfen (Turner 2004) und zwar in einer Dosierung von 2 x 500 mg/d (Kalziumkarbonat, z. B. Kalzium 500 dura^® oder Calcium Sandoz forte^®). Weil Kalzium viele Substanzen bindet, sollte es ebenfalls in einem mindestens zweistündigen Abstand zur HAART eingenommen werden.

Eine Reihe von Hefepilzen oder Probiotica verdrängen unerwünschte Bakterien aus dem Darm, so dass sie sich bei infektiösen Enteritiden eignen. Auch medikamentenassoziierte Diarrhoen können sie gelegentlich bessern, so dass ein Versuch mit z. B. Saccharomyces boulardii (Perenterol^®) oder Lactobacillus acidophilus und bifidus (z. B. Omnisept Durchfallkapseln^®) sinnvoll ist. Allerdings gibt es Fallberichte über teilweise fatale invasive Saccharomyces-Infektionen, die mit der oralen Gabe von Saccharomyces boulardii assoziiert sind. Risikofaktoren sind intravasale Katheter und eine Antibiotikatherapie (Review: Enache-Angoulvant 2005).

Das synthetische Pankreasenzym Pankreaslipase (Ultrase) ist ebenfalls wirksam bei PI-assoziierten Diarrhoen. Es ist in USA, nicht jedoch in Deutschland, erhältlich.

Sind mit den beschriebenen Maßnahmen die Diarrhoen nicht ausreichend behandelbar und lässt sich die antiretrovirale Therapie nicht modifizieren, sollte mit Loperamid (Imodium^®, initial 2-4 mg, dann jeweils 2 mg nach jedem Durchfallschub, maximal 16 mg am Tag) oder der Opiumtinktur die Darmmotilität gehemmt werden. Die Opiumtinktur (BTM-Rezept notwendig) lässt sich durch die Tropfenform recht gut dosieren. Begonnen wird mit ca. 5 Tropfen (maximal 15-20 Tropfen! Cave Ileus-Gefahr bei Überdosierung!).

Leberwerterhöhungen sind unter HAART häufig, schwere Leberschäden kommen in bis zu 6 % vor (Becker 2004). Sie treten in Abhängigkeit von Substanzklasse bzw. Wirkstoff sowie hepatischer Vorschädigung (virale Hepatitiden, Alkoholabusus, metabolische Schäden) auf. Je nach Medikamentenklasse ist der Zeitpunkt unterschiedlich: die durch mitochondriale Toxizität verursachte hepatische Steatosis unter NRTIs wird nach mehr als 6 Monaten manifest (Montessori 2003), Hypersensitivitätsreaktionen mit Leberbeteiligung, wie sie für NNRTIs typisch sind, treten in den ersten 12 Wochen auf.Der Grad der Hepatotoxizität variiert zwischen sehr leichten und nach Absetzen rasch reversiblen Leberwerterhöhungen bis hin zum sehr seltenen Leberversagen (Nunez 2005). Schwere Leberschäden wurden vor allem während einer Behandlung mit Nevirapin, Ritonavir und Tipranavir beobachtet. Aber auch für Indinavir, Atazanavir, Efavirenz, Nelfinavir und verschiedene Nukleosidanaloga (Carr 2001, Clark 2002) gibt es Berichte über schwere Verläufe. Vereinzelt wurden unter Nevirapin tödliche Fälle von Leberversagen beschrieben (Bjornsson 2006, De Maat 2003, Law 2003). Bei Verdacht auf hepatische Reaktion sollte dieses Medikament daher definitiv abgesetzt werden. Bei vorgeschädigter Leber sollten unter ART die Leberenzyme kontrolliert werden (Sulkowski 2004).

Unter Nevirapin kommt es häufiger als bei den anderen antiretroviralen Medikamenten zu Hepatotoxizität. Das klinische Spektrum reicht von klinisch asymptomatischen Leberwerterhöhungen bis hin zum plötzlich auftretenden tödlichen Leberversagen (Bjornsson 2006). Auch im Rahmen einer Postexpositionsprophylaxe kann Nevirapin zu fatalem Leberversagen führen. Bei Einmalgabe zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung von Mutter zum Kind scheint dieses Risiko nicht zu bestehen (Jackson 2003).

Die Lebertoxizität bei Nevirapin tritt in der Regel in den ersten 18 Wochen nach Therapiebeginn auf. Falls die Leberenzyme über das 3,5-fache der Norm ansteigen, muss Nevirapin sofort gestoppt werden. Haben sich die Leberwerte nach Absetzen wieder normalisiert und zeigt der Patient keine klinischen Zeichen einer Hepatitis, kein Exanthem und keine Allgemeinsymptome, kann man individuell entscheiden, ob Nevirapin - unter engmaschigen Kontrollen! - erneut eingesetzt wird. Bei erneutem Anstieg der Leberenzyme muss Nevirapin für immer abgesetzt werden.

Atazanavir und Indinavir inhibieren die UDP-Glucuronyltransferase und verursachen in bis zu 47 % eine Erhöhung des indirekten Bilirubins. In der Regel geht diese Bilirubinerhöhung nicht mit Symptomen eines Leberzellschadens einher. Sie entspricht pathophysiologisch einem Morbus Meulengracht und ist von der Höhe des Atazanavirspiegels abhängig (Barrios 2004). Dennoch brechen eine Reihe der Patienten die Therapie wegen Ikterus ab. Patienten mit Polymorphismus für UGT1A1*28 sind besonders häufig von der Hyperbilirubinämie betroffen, eine Genotypisierung vor Therapie ist jedoch nicht kosteneffektiv (Rotger 2005, Rodriguez-Novoa 2007). Nach Absetzen normalisiert sich das Bilirubin rasch. Ist das Bilirubin isoliert und nur leicht erhöht (bis 3-5fache der Norm), ist eine Therapieumstellung nicht zwingend notwendig (Sulkowski 2004). Ist das Bilirubin deutlicher und konstant erhöht, sollte Atazanavir abgesetzt werden: Niemand weiß um die Langzeitfolgen konstant erhöhter Werte.

Um die Häufigkeit schwerer hepatischer Komplikationen zu reduzieren, sollte eine Koinfektion mit HCV nach Möglichkeit vor einer HAART behandelt werden (siehe Kapitel Hepatitis C). Bei chronischer Hepatitis B werden möglichst HBV-wirksame Substanzen wie 3TC und Tenofovir in das HAART-Regime integriert. Bestehen andere Vorschädigungen der Leber, so kann man mit Hilfe von Plasmaspiegelbestimmungen eventuell Dosisanpassungen vornehmen und ein vorschnelles Absetzen der HAART vermeiden. Dies gilt vor allem bei PIs; für Nevirapin konnte hingegen keine Beziehung zwischen Hepatotoxizität und Höhe der Plasmaspiegel nachgewiesen werden.

Schließlich ist an Interaktionen und an die hepatotoxischen Wirkungen anderer Medikamente zu denken (z. B. ACE-Hemmer). Zuweilen neigen Spezialisten diesbezüglich zu einem Tunnelblick...

Akute Pankreatitiden sind eine bekannte Nebenwirkung einer NRTI-Therapie. Häufigster Auslöser ist DDI (bis zu 7 %) (Blanchard 2003), seltener sind D4T oder 3TC die Ursache. Unter der Kombination von D4T und DDI bzw. DDI und Tenofovir ist das Pankreatitisrisiko besonders hoch. Alkoholgenuss und intravenöse Pentamidintherapie sind weitere begünstigende Faktoren. Als Ursache wird die Bildung freier Radikale durch die Xanthinoxidase bei der Metabolisation von DDI zu Xanthin (Purinmetabolismus) diskutiert (Moyle 2004).

Tenofovir führt zu einer 40 %igen Plasmaspiegelerhöhung von DDI. Es gibt mehrere Fallberichte tödlich verlaufender Pankreatitiden bei dieser Kombination. DDI und Tenofovir sollten nicht bei Patienten kombiniert werden, die weniger als 60 kg wiegen, niereninsuffizient sind oder Lopinavir/r einnehmen (siehe dort) (Blanchard 2003, Martinez 2004). Auch aus anderen Gründen ist die Kombination DDI und Tenofovir ungünstig (siehe HAART-Kapitel). In jedem Fall muss die DDI-Dosis auf 250 mg reduziert werden.

Klinisch und laborchemisch unterscheiden sich die Pankreatitiden nicht von denen anderer Genese. Maßnahmen: antiretrovirale Therapie sofort absetzen plus Standardprozedere für Pankreatitiden. Symptome und Laborveränderungen sind dann in der Regel rasch rückläufig. Medikamente, die einmal eine Pankreatitis ausgelöst haben, dürfen nicht wieder eingesetzt werden! Bei einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist DDI ohnehin kontraindiziert.

Der Ort der Schädigung ist der proximale Tubulus. Es kommt zu einer vermehrten Ausscheidung von Glucose, Phosphat, Kalium, Bikarbonat, Harnsäure, Aminosäuren und Proteinen im Urin. Die Nephrotoxizität tritt oft erst nach mehreren Monaten auf, mitunter aber auch zu Beginn der Therapie (Hansen 2004, Izzedine 2004, Rifkin 2004). Risikofaktor ist eine verhältnismäßig hohe Tenofovir-Exposition. Diese kann durch eine verminderte Ausscheidung bei Nierenfunktionseinschränkung bedingt sein, aber auch durch die gleichzeitige Gabe anderer nephrotoxischer Substanzen oder durch ein niedriges Körpergewicht. PIs wie Lopinavir und Atazanavir interagieren mit Tenofovir auf der Ebene des Transports organischer Anionen am proximalen Tubulus. Dies führt dort zu nephrotoxischen Konzentrationen von Tenofovir und zu einer systemischen Akkumulation von DDI (Izzedine 2004, Rollot 2003, Zimmermann 2006). Ein weiterer Risikofaktor scheint eine lange NRTI-Vormedikation zu sein (Saumoy 2004). Aber auch ohne diese prädisponierenden Faktoren ist eine Nephrotoxizität möglich (Barrios 2004).

Bei Nierenfunktionsstörungen sollte die Indikation für Tenofovir insbesondere bei niedrigem Körpergewicht oder Lopinavir-Komedikation sehr zurückhaltend gestellt bzw. die Dosis angepasst werden. Retentionsparameter inklusive Kreatininclearance, Proteinurie, Glukosurie, Phosphat im Serum und im Urin sollten alle zwei Wochen kontrolliert werden. Die Kreatininclearance empfiehlt sich insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht vor Beginn der Therapie, da das Serumkreatinin trotz eingeschränkter Nierenfunktion noch normal sein kann. Der Hersteller empfiehlt eine Verlängerung des Dosisintervalls bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei einer Kreatininclearance von 30-49 ml/min wird empfohlen, Tenofovir alle 48 Stunden einzunehmen, bei 10-29 ml/min gar nur alle 72 bis 96 Stunden. Bei Dosismodifikationen sollte der Tenofovirspiegel gemessen werden.

Bei vorbestehender Niereninsuffizienz wird Tenofovir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Gabe mit anderen nephrotoxischen Medikamenten wie Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder IL-2 gilt es zu vermeiden. In der Regel normalisiert sich Nierenfunktion nach Absetzen rasch (Izzedine 2004, Rifkin 2004).

Auch CK- bzw. CK-MB-Erhöhungen ohne klinischen Hinweis auf eine myokardiale Ischämie oder Rhabdomyolyse werden unter Tenofovir beobachtet (Fung 2002). In einer Studie wurde gezeigt, dass es sich um eine Makro-CK (CK-MB2) handelt. Als Ursache wird entweder ein direkter zytotoxischer Effekt oder eine insuffiziente Ausscheidung der Makro-CK angenommen. Nach Absetzen ist die CK-Erhöhung rückläufig (Schmid 2005).

Nierenprobleme können auch unter dem PI Indinavir auftreten, vor allem bei hohen Plasmaspiegeln. Auslöser sind Indinavir-Kristalle, die bei bis zu 20 % der Patienten im Urin zu finden sind. Etwa 10 % der Patienten haben eine röntgen-negative Nephrolithiasis mit Nierenkolik. Risikofaktoren sind ein niedriger Body-Mass-Index, Wechselwirkungen oder individuelle Spiegelschwankungen.Durch die Einnahme des geboosterten Indinavirs mit einer leichten Mahlzeit können nephrotoxische Spitzenkonzentrationen verhindert werden (Aarnoutse 2003). Symptome einer akuten Kolik sind Schmerzen im Rücken, in der Flanke, aber auch im Unterbauch, die oft in die Leiste und den Hoden ausstrahlen. Begleitend ist eine Hämaturie möglich. In der Akutphase sollten Urin und Nierenfunktionswerte untersucht werden. Eine Ultraschalluntersuchung schließt einen erheblichen Aufstau, nicht jedoch kleine Indinavir-Steine aus. Wenn möglich sollte ein mit dem Problem vertrauter Urologe konsiliarisch hinzugezogen werden. (Siehe auch das Kapitel "HIV und Niere".)

Andere Risikofaktoren, die die Entstehung einer PNP begünstigen oder aggravieren können, sind zu bedenken: Vitamin B12-Mangel, Alkoholabusus, Diabetes mellitus oder die Einnahme neurotoxischer Medikamente wie z. B. INH.

Die Symptome einer PNP bessern sich häufig in den ersten Monaten nach Absetzen der auslösenden Medikamente, können anfangs an Stärke aber noch zunehmen und sind manchmal nicht vollständig reversibel. Da die Behandlung schwierig ist und es keine spezifische Therapie gibt, gilt der Grundsatz, dass die PNP frühzeitig vom behandelnden Arzt erkannt werden muss, um schon in der Anfangsphase mit einer Therapieumstellung reagieren zu können. Je länger und ausgeprägter eine PNP besteht, desto unwahrscheinlicher ist eine vollständige Rückbildung der Beschwerden.

Zur Früherkennung der PNP hat sich die semiquantitative Messung des Vibrationsempfindens bewährt, das bei einer PNP oft als erstes gestört ist. Dazu wird eine Stimmgabel auf die Knöchelinnen- und/oder außenseite oder auf das Großzehengrundgelenk angesetzt. Bei der Stimmgabel nach Rydel-Seiffer wird eine Frequenz von 64 Hz erzeugt. Sofort nach dem Anschlagen wird sie mit möglichst konstantem leichtem Druck aufgesetzt. Mittels der Skala der Stimmgabel kann das Vibrationsempfinden des Patienten quantitativ erfasst werden. Man kann auch das Vibrationsempfinden an den Füßen mit dem an den Händen vergleichen. Oft sind die ersten Anzeichen einer PNP durch diese einfache Methode gut zu erkennen.

Unter Efavirenz treten bei bis zu 40 % der Patienten zentralnervöse Symptome wie Schwindel, Schlafstörungen und Alpträume, aber auch Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen, Wesensveränderungen und Suizidgedanken auf. Man beobachtet sie vor allem in den ersten Tagen und Wochen; nur bei 3 % der Patienten ist ein Abbruch der Therapie notwendig. Es besteht eine Assoziation zu hohen Efavirenz-Plasmaspiegeln (Marzolini 2001), die Folge von Interaktionen sein können (Medikamentenanamnese!). Andererseits spielen auch unterschiedliche Verträglichkeitswahrnehmungen der Patienten eine Rolle. Neue Studien zeigen, dass Efavirenz die Schlafarchitektur verändert mit einer Verminderung des Stadium 2 Schlafes und eine Verlängerung des Tiefschlafs und REM Schlafes (Moyle 2006).

Insbesondere in der ersten Woche sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass das Fahrvermögen wahrscheinlich beeinträchtigt sein wird. Vor Prüfungen oder anderen wichtigen Ereignissen ist es nicht ratsam, mit einer Efavirenz-Therapie zu beginnen. Bleiben die Beschwerden über den Zeitraum von zwei bis vier Wochen bestehen, so kann es im Einzelfall von Nutzen sein, statt der 1 x 600 mg-Tablette zur Nacht die 200 mg-Tabletten zu rezeptieren; die Dosis kann so in 400 mg zur Nacht und 200 mg morgens aufgeteilt werden. Dies reduziert nach unseren Erfahrungen bei der Hälfte der Patienten die Intensität der zentralnervösen Nebenwirkungen.

Vor einer Reduzierung der 24-Stundendosis vist ausdrücklich zu warnen, da damit ein deutlich erhöhtes Risiko von NNRTI-Resistenzmutationen verbunden ist.

Eine Bestimmung des Plasmaspiegels kann ab der zweiten Therapiewoche sinnvoll sein, um - bei entsprechender Klinik - eine mögliche Überdosierung nachzuweisen. Die Konsequenz wäre allerdings lediglich die Splittung der 600 mg-Dosis (eben keine Reduktion!). Mit dem 400/200mg-Einnahmemodus ist vorstellbar, dass der Cmax-Spiegel etwas niedriger ausfällt.

Als weitere medikamentöse Interventionen bieten sich z. B. Lorazepam (Tavor^®) und Haloperidol (Haldol^®) an, die wegen eigener unerwünschter Wirkungen und des vorhandenen Suchtpotentials jedoch restriktiv einzusetzen sind.

Es wurden verschiedene Varianten im CYP2B6-Enzymsystem beschrieben, die für den Abbau von Efavirenz verantwortlich sind (Haas 2004). Bei Vorliegen bestimmter Varianten sind die Efavirenzspiegel erhöht. In dieser US-Studie war diese Variante bei Afro-Amerikanern häufiger als bei Euro-Amerikanern. Bei anderen NNRTIs sind derartige ZNS-Reaktionen nicht bekannt. Bei Persistenz der zentralnervösen Nebenwirkungen auch nach dem Splitten der Einnahme über einen Zeitraum von mehr als sechs Wochen sollte Efavirenz z. B. gegen Nevirapin ausgetauscht werden.

Unter einer 3TC-Therapie können - wenn auch selten - Depressionen oder Schlafstörungen auftreten oder verstärkt werden. Schildern Patienten diese Beschwerden, so sollte der behandelnde Arzt auch bei 3TC und Abacavir an diese Möglichkeit denken (Foster 2004).

Betroffen ist vor allem der Hüftkopf, seltener auch der Humeruskopf. Meist klagen die Patienten über belastungsabhängige Schmerzen, die sich über Tage und Wochen allmählich verschlimmern. Aber auch ein zunächst asymptomatischer Verlauf ist möglich, der dann oft abrupt in schwere Knochenschmerzen und eine verminderte Beweglichkeit übergeht. Bei der Femurkopfnekrose bestehen die Schmerzen in Hüfte oder Leiste, können aber auch bis zum Knie ziehen.

Bei allen Patienten unter HAART, insbesondere bei Risikofaktoren (Steroide!), sollte man bei neu auftretenden Hüftschmerzen sehr wachsam sein: Schon bei moderaten Knochen- oder Gelenkschmerzen sollte ein orthopädisches Konsil mit dem Verdacht auf eine avaskuläre Knochennekrose veranlasst werden. Wichtig: Ein MRT ist sensitiver (Sensitivität ca. 90 %) als konventionelle Röntgenaufnahmen! In ca. 40 % ist die andere Seite mitbetroffen. Eine frühe Diagnose und Behandlung kann den Patienten vor Schmerzen, Beweglichkeitsverlust und einer chirurgischen Intervention bewahren.

Verschiedene Therapien zur Reduktion des Knochen- und Gelenkschadens sowie der Schmerzen stehen zur Verfügung. Ihr Einsatz hängt vom Stadium der Lokalisation und der Ausprägung ab. Im Frühstadium ist oft eine Entlastung z. B. durch Unterarmgehstützen ausreichend. Chirurgisch ist auch eine medulläre Dekompression mit eventueller Spanplastik möglich; dabei werden ein oder mehrere Löcher in den Knochenhals oder -kopf gebohrt, wodurch neue Gefäße einsprießen und der Druck innerhalb des Knochens reduziert wird. Im fortgeschrittenen Stadium sinken die Erfolgschancen dieses Verfahrens. Die Alternative - eine Osteotomie - hat den Nachteil, dass der Patient sehr lange Zeit in seiner Beweglichkeit eingeschränkt ist. Meist ist in schweren Fällen daher eine Endoprothese (TEP) notwendig.

Zusätzliche Risikofaktoren müssen identifiziert werden. Wenn möglich sollten Steroide ausgeschlichen werden. Die Umstellung auf ein nicht-PI-haltiges Regime ist wenig erfolgversprechend (Mondy 2003). Eine Physiotherapie ist wünschenswert. Zur Analgesie sind nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Ibuprofen) Mittel der Wahl (Cheonis 2002).

Die Knochendichte von HIV-Infizierten ist niedriger als die von Nicht-Infizierten (Loiseau-Peres 2002). Zur Bestimmung der Knochendichte misst man die Absorption von Röntgenstrahlen (z. B. DEXA-Messung). Sie wird als Standardabweichung vom Normwert von jungen, gesunden Testpersonen angegeben. Weicht der Wert zwischen -1 und -2,5 Standardabweichungen (SD) ab, spricht man von einer Osteopenie, ist der Wert größer als -2,5 SD, von einer Osteoporose.

Neben der HIV-Infektion selbst spielen vor allem Mangelernährung, vermindertes Fettgewebe, Steroidtherapie, Hypogonadismus, Immobilisierung sowie fraglich auch die Therapie mit PIs und NRTIs eine Rolle. Osteopenie bzw. Osteoporose sind häufig asymptomatisch. Osteoporose tritt vor allem in den Wirbelkörpern, im Unterarm und an den Hüften auf.

Bei allen Patienten im Stadium AIDS sollte bei Verdacht auf eine Osteoporose die Knochendichte gemessen werden. Kalzium, Phosphat und die alkalische Phosphatase im Blut sollten bestimmt werden. Bei Osteopenie ist eine Therapie mit 1000 I.E. Vitamin D (z. B. Vigantoletten^®) am Tag und kalziumreiche Kost bzw. Kalziumtabletten in einer Dosierung von 1200 mg/d (z. B. Kalzium verla^®) sowie insbesondere beim Vorhandensein einer Osteoporose Aminobisphosphonat (z. B. 70 mg Fosamax^® einmal wöchentlich) indiziert. Es ist zu beachten, dass am Wochentag der Aminobiphosphonateinnahme kein Kalzium und dass die ART zeitverzögert zum Kalzium eingenommen werden sollte. Es käme sonst zu einer Komplexbildung dieser Substanzen mit Kalzium mit einer verminderten Resorption. Den Patienten sollte geraten werden, sich viel zu bewegen und auf Alkohol und Nikotin zu verzichten. Ein bestehender Hypogonadismus sollte behandelt werden, da Testosteron supprimierend auf Osteoklasten wirkt (Cheonis 2002, Cheonis 2001)

Allergien während der HIV-Therapie sind häufig. Sie kommen vor bei allen NNRTIs, bei dem NRTI Abacavir und den PIs Fosamprenavir, Atazanavir und Tipranavir. Fosamprenavir und Tipranavir enthalten einen Sulfonamidanteil, so dass diese bei Sulfonamidallergie nur mit Vorsicht gegeben werden sollten. Bei Patienten mit makulo-papulärem Exanthem unter Fosamprenavir und nur eingeschränkten alternativen Therapieoptionen kann eine Desensibilisierung erwogen werden (Kohli-Pamnani 2005). Das makulo- oder makulo-papuläre Exanthem unter Atazanavir tritt bei bis zu 6 % der Patienten auf und ist meistens so mild, dass die Therapie nicht abgesetzt werden muss (Ouagari 2006).

Unter den NNRTIs Nevirapin und Delavirdin tritt ein meist leichtes Exanthem bei 15-30 % der Patienten auf, ca. 5-10 % davon brechen die Therapie dann in Folge dieser Hautreaktion ab. Bei Efavirenz ist das Exanthem seltener, hier führt es lediglich in 2 % zum Abbruch (Carr 2001). Die NNRTI-Allergie ist eine reversible, immunvermittelte, systemische Reaktion und manifestiert sich typischerweise als erythematöses, makulopapulöses, juckendes und konfluierendes Exanthem - insbesondere am Körperstamm und an den Armen. Fieber kann dem Exanthem vorausgehen. Weitere mögliche Symptome sind Myalgien, Müdigkeit und Schleimhautulzerationen. Die Allergie beginnt in der Regel in der zweiten oder dritten Therapiewoche, Frauen sind häufiger und schwerer betroffen (Bersoff-Matcha 2001). Symptome mehr als 8 Wochen nach Therapiebeginn sind fast immer durch eine andere Substanz bedingt. Schwere Verläufe wie Stevens-Johnson-Syndrom, akute toxische Epidermolyse (Lyell-Syndrom) oder eine anikterische Hepatitis sind insgesamt selten (Rotunda 2003).

Alarmsymptome für eine schwere Hautreaktion sind Schleimhautbeteiligung, Blasenbildung, Exfoliation, Transaminasenerhöhung (> fünffach über Norm) oder Fieber > 39°C. Der NNRTI muss dann sofort abgesetzt werden.

Etwa 50 % der NNRTI-Allergien sind trotz Fortführung der Therapie rückläufig. Hier kann die Gabe von Antihistaminika (zum Beispiel Fenistil retard^®, 4 mg 1 x 1 Tbl., oder Zyrtec^®, 1 Tbl. abends) hilfreich sein. Die prophylaktische Gabe von Glukokortikoiden oder Antihistaminika konnte in mehreren Studien eine Nevirapin-Allergie nicht verhindern. Es kam teilweise sogar vermehrt zum Auftreten von Exanthemen (Knobel 2001, Montaner 2003, The Grupo Estudio 2004). Nach schweren allergischen Reaktionen sollte das verantwortliche Medikament auf keinen Fall wieder eingesetzt werden.

Die Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (HSR) ist ein systemisches Geschehen, das einen tödlichen Ausgang nehmen kann, wenn es nicht rechtzeitig erkannt wird. Die HSR wird bei ca. 4-5 % der Patienten beobachtet (Reviews bei: Hewitt 2002, Clay 2002) und beginnt im Median nach 8 Tagen. Therapienaive Patienten, Patienten mit Nevirapin-Allergie oder akuter HIV-Infektion sind häufiger betroffen. Über 90 % der HSR treten in den ersten 6 Wochen auf. Es besteht ein Zusammenhang zwischen HLA-B*5701 und einer HSR (Martin 2004), möglicherweise durch eine auf HLA-B*5701 begrenzte CD8-Zell-vermittelte Hypersensitivität (Phillips 2005). Man nimmt aktuell an, dass durch die Bestimmung des HLA-B*5701 die meisten HSR verhindert werden kann (Rauch 2006), eine HLA-Typisierung scheint daher sinnvoll und kosteneffektiv. Eine große randomisierte Studie in Australien und Europa dazu läuft (Martin 2006).

In 70 % der Fälle ist die Haut beteiligt, Fieber tritt zu 80 % auf. Häufig sind neben einem allgemeinen Krankheitsgefühl (das von Tag zu Tag schlimmer wird!) auch begleitende gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und abdominelle Schmerzen. Auch ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde beschrieben (Bossi 2002). Selten bestehen respiratorische Symptome wie Dyspnoe, Husten und Halsschmerzen. Blutbildveränderungen, Erhöhung von Transaminasen, der alkalischen Phosphatase, des Kreatinins und der LDH können die HSR begleiten. Eine Eosinophilie beobachtet man in der Regel nicht.

Die Diagnose der HSR wird klinisch gestellt. Wird Abacavir in der Primärtherapie gegeben, so muss bei grippalen Symptomen nach ein bis zwei Wochen u.a. zwischen einem Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) und einer HSR unterschieden werden. Dies kann mitunter schwierig sein und unterstreicht, dass die HIV-Therapie in die Hände HIV-erfahrener Ärzten gehört. Ungünstig ist der synchrone Therapiebeginn mit Abacavir und NNRTIs, weil die Differentialdiagnose ebenfalls schwierig sein kann. Auch die Abgrenzung eines interkurrenten Infektes kann Probleme machen. Kriterien, die für eine HSR sprechen, sind das Auftreten der Symptome innerhalb der ersten 6 Therapiewochen, die Verschlimmerung mit jeder Dosis und das Vorhandensein von gastrointestinalen Beschwerden. Wird Abacavir rechtzeitig abgesetzt, ist die HSR innerhalb weniger Tage vollständig reversibel. Wird die HSR nicht erkannt, kann sie tödlich verlaufen. Nach dem sofortigen Absetzen ist die Therapie supportiv: Intravenöse Hydrierung und eventuell Steroide. Entscheidet man sich, Abacavir wegen des lediglich vagen Verdachtes auf eine HSR erst einmal nicht abzusetzen, so sollte der Patient zunächst täglich gesehen oder gesprochen (Telefonat) werden.

Die Reexposition mit Abacavir nach eindeutiger HSR kann zu einer akut lebensbedrohlichen Reaktion führen und ist kontraindiziert. Bei nur vagem Verdacht auf eine HSR ist eine Reexposition unter stationären Bedingungen möglich. Bei Therapiepausen ist zu beachten, dass eine HSR bei Wiederaufnahme der Therapie sehr selten auch ohne vorherige HSR auftreten kann.

Vor der Gabe von Abacavir ist eine genaue Aufklärung über das Auftreten und die Symptome einer potentiellen HSR notwendig, dies ist auch entsprechend zu dokumentieren. Patienten sollten wissen, an wen sie sich -  auch am Wochenende und nachts - bei Verdacht auf HSR wenden können. Wichtig ist allerdings, dass die Patienten nicht verängstigt werden und die Therapie eigenständig zu früh abbrechen.

Die HIV-Infektion kann eine Panzytopenie verursachen. Eine stark dezimierte CD4-Zellzahl kann daher selten einmal durch eine ausgeprägte Leukopenie bedingt sein; dabei ist der prozentuale Anteil der CD4-Zellen bzw. die CD4/CD8-Ratio nahezu normal.

Zudem haben einige antiretrovirale Substanzen (vor allem AZT) ein myelosuppressives Potential, was an erster Stelle die rote Zellreihe betrifft und dann zu einer Anämie führen kann (De Jesus 2004). Wird AZT mit weiteren myelodepressiven Medikamenten wie Cotrimoxazol, Pyrimethamin, Amphothericin B, Ribavirin, Interferon oder - was ja auch so sein soll - mit weiteren antiretroviralen Substanzen kombiniert, so kann sich die Myelodepression verstärken. Kommt es unter AZT zu einer starken Anämie - die normalerweise in den ersten drei Monaten der erstmaligen Einnahme auftritt - so ist es umgehend abzusetzen, unter Umständen sind sogar Transfusionen notwendig. Das MCV ist auch ohne Anämie unter AZT immer erhöht. Es eignet sich daher auch bedingt als Adhärenz-Parameter. Zu beachten ist, dass die AZT-Dosis in Combivir^® höher ist als im Einzelpräparat. Es kann sinnvoll sein, von Combivir^® auf Retrovir^® und Epivir^® umzusteigen.

Bei Beteiligung der weißen Zellreihe bleiben die CD4-Zellen bisweilen trotz optimaler Virussuppression nach anfänglichem Anstieg auf niedrigem Niveau. In diesen Fällen sollte AZT möglichst ersetzt werden. Aber auch unter Abacavir, Tenofovir und Indinavir sind Leukozytopenien beobachtet worden. Eine auffällige CD4-Zellzahl-Verringerung wurde unter TDF+DDI beobachtet (siehe HAART-Kapitel).

Zur Thrombozytopenie siehe das Kapitel "HIV-assoziierte Thrombozytopenie".

Gibt es bei fortgeschrittener HIV-Infektion oder bei vorbestehenden multiplen Resistenzen wenig Spielraum bei der Umstellung auf ein weniger myelodepressives Regime, so könnte das teure Erythropoetin mit Erfolg eingesetzt werden (Henry 2004). Eine vorherige Rücksprache mit der Krankenkasse ist zu empfehlen.

Unter Tripranavir wurden Hirnblutungen (13 Fälle bei 6.840 Behandelten) beobachtet, die zum Teil tödlich verliefen (8/13). Die Blutungen traten im Median mehr als 1 Jahr nach Beginn mit Tipranavir auf. Die meisten Patienten hatten weitere Risikofaktoren für Blutungen wie anamnestische ZNS-Läsionen, Schädel-Hirntrauma, neurochirugische Behandlungen, Koagulopathie, arterielle Hypertonie oder Alkoholabusus, oder sie nahmen Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ein. Ursache könnte die bei in-vitro-Versuchen gesehene Inhibition der Thrombozytenaggregation sein. Der genaue Mechanismus ist jedoch noch unklar und wird zurzeit untersucht.

Die Routinegerinnungsparameter dieser Patienten waren nicht verändert - eine Kontrolle dieser Parameter unter Tipranavir ist daher nicht indiziert.

Tipranavir sollte allerdings bei den oben genannten Risikofaktoren nur mit Vorsicht eingesetzt bzw. vermieden werden. Dies gilt auch bei gleichzeitiger Gabe von z.B. Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien.

Die Patienten sollten auf das mögliche Blutungsrisiko hingewiesen werden, so dass sie bei Blutungssneigung oder Blutungen sich sofort an den betreuenden Arzt wenden (Important Safety Information, Boehringer Ingelheim 2006).

Im Vergleich zu asymptomatischen Hyperlaktatämien, die bei 15 % bis 35 % der NRTI-behandelten Patienten auftreten (Bonnet 2005, Carr 2001, Hocqueloux 2003), ist die Laktatazidose eine sehr seltene, dann aber lebensgefährliche Komplikation. Zur Pathogenese siehe auch das Kapitel "Mitochondriale Toxizität und Nukleosidanaloga"). Sie tritt gehäuft bei D4T und DDI auf, seltener bei AZT, ABC und 3TC. Risikofaktoren sind Adipositas, weibliches Geschlecht, Schwangerschaft und eine zusätzliche Therapie mit Ribavirin oder Hydroxyurea (Bonnet 2003, Butt 2003, Wohl 2006). Ist Ribavirin notwendig, muss auf DDI verzichtet werden! Weiterhin besteht ein Zusammenhang mit einer verminderten Kreatininclearance und einem niedrigen CD4-Nadir (Bonnet 2003).

Die klinischen Symptome wie Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust und Dyspnoe sind unspezifisch und können akut oder schleichend auftreten. Im Blut zeigt sich ein erhöhtes Laktat mit oder ohne metabolische Azidose (cave Fehlbestimmung: Abnahme des Blutes am nicht gestauten Arm des ruhenden Patienten in gekühlten Fluorid-Oxalat-Röhrchen, Transport auf Eis, Laktatmessung innerhalb von 4 Stunden). Weiterhin können CK, LDH, Lipase, Amylase und GPT erhöht, das Serumbikarbonat erniedrigt und eine vergrößerte Anionenlücke nachweisbar sein.

Asymptomatische Hyperlaktatämien sind keine "Vorboten" manifester Laktatazidosen. Es macht daher keinen Sinn, bei asymptomatischen Patienten Laktat routinemäßig zu bestimmen (Brinkman 2001, Vrouenraets 2002). Indikationen für eine Laktatbestimmung bestehen dagegen bei symptomatischen Patienten, die über Müdigkeit, plötzlichen Gewichtsverlust, abdominelle Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder plötzliche Atemnot klagen; schwangeren Frauen mit einer NRTI-haltigen Therapie und Patienten, die nach einer Laktatazidose erneut auf ein NRTI-haltiges Regime gesetzt werden (Carr 2003).

Bei Laktatwerten zwischen 3 und 5 mmol/l empfiehlt sich ein "watchful waiting" mit regelmäßigen Kontrollen oder - sofern es die Resistenzlage erlaubt - ein Wechsel der NRTI-Therapie z. B. von D4T/DDI auf Abacavir, AZT oder Tenofovir (Brinkman 2001). Bei Werten über 5 mmol/l sollte die NRTI-Therapie abgesetzt und eine supportive Therapie zur Korrektur der Azidose eingeleitet werden. Die Letalität bei Laktatwerten über 10 mmol/l liegt bei ca. 80 % (Falco 2002).

Zur weiteren Behandlung der Laktatazidose siehe das Kapitel "Mitochondriale Toxizität und Nukleosidanaloga".

Aus Israel wurde über eine Patientin berichtet, die nach Beginn einer Therapie mit TDF, 3TC, EFV und T-20 einen Hautausschlag entwickelte. Obwohl der Verdacht einer Efavirenz-assoziierten Reaktion nahelag, wurde schließlich T-20 als Auslöser identifiziert: Eine Desensibilisierungstherapie mit T-20 - beginnend bei 1/1000 der 90mg Dosis und Eskalation auf die Normaldosis in 18 Schritten nach jeweils 30 Minuten - verlief erfolgreich. Nach einer Prozedur von 9 Stunden (!) erhielt die Patientin schließlich die Standarddosis und entwickelte keinen Hautausschlag mehr. Eine Resistenz gegen T-20 bestand nicht (Shahar 2005).

Auffällig war in der 48-Wochen-Auswertung der TORO-Studie, dass im T-20-Arm deutlich mehr bakterielle Pneumonien auftraten als im Plazebo-Arm. Die Ursache hierfür ist unklar. Es ist allerdings zu betonen, dass die Inzidenz der Pneumonie im T-20-Arm insgesamt nicht erhöht war - sie war nur im Plazebo-Arm relativ niedrig. Dennoch sollte man bei Patienten unter T-20 hinsichtlich bakterieller Pneumonien wachsam sein (Tashima 2003).

Bei Reisen ins Ausland sollte der Patient auf Fragen nach den Spritzen im Gepäck vorbereitet werden. Ein Attest mit dem Vermerk, dass eine subkutan zu verabreichende Therapie verordnet wird, kann dabei hilfreich sein.

Nagelfalzentzündungen (Paronychie) sind eine typische Nebenwirkung unter Indinavir. Sie tritt bei ca. 4-9 % der Patienten auf (Garcia-Silva 2002). Bei bis zu 30 % der Patienten wurden unter Indinavir außerdem mukokutane Erscheinungen beobachtet, die den Nebenwirkungen von systemischen Retinoiden ähneln.

Weitere Veränderungen, die vor allem in den ersten Monaten auftreten, sind trockene Haut (Xerosis), entzündete Lippen (Cheilitis) und Haarveränderungen mit Kopf- bzw. Körperalopezie. Sie kommen unabhängig von Geschlecht, Alter und Immunstatus vor, sind jedoch abhängig vom Indinavirplasmaspiegel, so dass sich eine Spiegelmessung lohnt und eine Dosisanpassung sinnvoll sein kann.

Indinavir ist das einzige antiretrovirale Medikament, das retinoid-ähnliche Effekte auslösen kann. In der Regel sind die Effekte aber so mild, dass man die Therapie nicht umstellen muss. Das Absetzen von Indinavir erspart eine chirurgische Intervention, denn die Manifestationen sind in der Regel dann gänzlich rückläufig.

1. Aarnoutse RE, Wasmuth JC, Faetkenheuer G, et al. Administration of indinavir and low-dose ritonavir (800/100 mg twice daily) with food reduces nephrotoxic peak plasma levels of indinavir. Antivir Ther. 2003; 8:309-14. http://amedeo.com/lit.php?id=14518700
2. AIDS Clinical Trials Group (ACTG) metabolic complicataion guides. http://aactg.s-3.com/metabolic/default.htm
3. Ammassari A, Murri R, Pezzotti P, et al. Self-reported symptoms and medication side effects influence adherence to highly active antiretroviral therapy in persons with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:445-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11744832
4. Aptivus® Prescribing Information. Boehringer Ingelheim 2006. http://www.fda.gov/Medwatch/safety/200 6/Aptivus_PI.pdf
5. Banasch M, Goetze O, Knyhala K et al. Uridine supplementation enhances hepatic mitochindrial function in thymidine-analogue treated HIV-infected patients. AIDS 2006, 20: 1554-5. http://amedeo.com/lit.php?id=16847412
6. Barrios A, Garcia-Benayas T, Gonzalez-Lahoz J et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients. AIDS 2004; 18:960-3. http://amedeo.com/lit.php?id=15060449
7. Becker S. Liver toxicity in epidemiological cohorts. Clin Infect Dis 2004; 38:S49-55. http://amedeo.com/lit.php?id=14986275
8. Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, et al. Sex differences in nevirapine rash. Clin Infect Dis 2001; 32:124-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11118391
9. Bjornsson E, Olsson R. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database. Dig Liver Dis 2006, 38:33-8. http://amedeo.com/lit.php?id=16054882
10. Blanchard JN, Wohlfeiler M, Canas A, et al. Pancreatitis with didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37:e57-62. http://amedeo.com/lit.php?id=12942419
11. Blaas S, Schneidewind A, Salzberger et a. Acute renal failure in HIV patients with liver cirrhosis receiving tenofovir: a report of two cases. AIDS 2006. 20: 1786-7. http://amedeo.com/lit.php?id=16931948
12. Bonnet F, Bonarek M, Morlat P, et al. Risk factors for lactic acidosis in HIV-infected patients treated with nucleoside reverse-transcriptase inhibitors: a case-control study. Clin Infect Dis 2003; 36:1324-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12746780
13. Bonnet F, Balestre E, Bernardin E. Risk factors for hyperlactataemia in HIV-infected patients, Aquitaine Cohort, 1999-2003. Antivir Chem Chemother 2005; 16:63-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15739622
14. Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, et al. Stevens-johnson syndrome associated with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2002; 35:902. http://amedeo.com/lit.php?id=12228837
15. Brinkman K, Vrouenraets S, Kauffmann R, et al. Treatment of nucleoside reverse transcriptase inhibitor-induced lactic acidosis. AIDS 2000; 14:2801-2. http://amedeo.com/lit.php?id=11125906
16. Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements. AIDS 2001; 15:795-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11371695
17. Buhk T. Einsatz von Fusionsinhibitoren. In: Hoffmann C, Jäger H (Hrsg.): AIDS Kongressband der Münchner AIDS-Tage 2004. Landsberg/ Lech: Verlag Moderne Industrie, 2004
18. Bushen OY, Davenport JA, Bezerra Lima A , et al. Diarrhea and Reduced Levels of Antiretroviral Drugs: Improvement with Glutamine or Alanyl-Glutamine in a Randomized Controlled trial in Northeast Brazil. Clin Infect Dis 2004; 38:1764-70 http://amedeo.com/lit.php?id=15227625
19. Butt AA. Fatal lactic acidosis and pancreatitis associated with ribavirin and didanosine therapy. AIDS Read 2003; 13:344-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12889452
20. Callens S, De Roo A, Colebunders R. Fanconi-like syndrome and rhabdomyolysis in a person with HIV infection on highly active antiretroviral treatment including tenofovir. J Infect 2003; 47:262-3. http://amedeo.com/lit.php?id=12963392
21. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2001; 356:1423-30. http://amedeo.com/lit.php?id=11052597
22. Carr A, Morey A, Mallon P, et al. Fatal portal hypertension, liver failure, and mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogue-induced hepatitis and lactic acidaemia. Lancet 2001; 357:1412-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11356442
23. Carr A. Lactic acidemia in infection with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2003; 36:S96-S100. http://amedeo.com/lit.php?id=12652378
24. Chesney MA, Ickovics JR, Chambers DB, et al. Self-reported adherence to antiretroviral medications among participants in HIV clinical trials: the AACTG adherence instruments. Patient Care Committee & Adherence Working Group of the Outcomes Committee of the Adult AIDS Clinical Trials Group (AACTG). AIDS Care 2000; 12:255-66. http://amedeo.com/lit.php?id=10928201
25. Cheonis N. Osteonecrosis and HIV Disease. BETA 2002; 15:22-9. http://www.sfaf.org/treatment/be ta/b49/b49osteonecrosis.html
26. Cheonis N. Osteoporosis and HIV Disease. BETA 2001; 14:26-34. Cheonis N. Osteoporosis and HIV Disease. BETA 2001; 14:26-34. http://hiv.net/link.php?id=17 + http://amedeo.com/lit.php?id=11785482
27. Cirino CM, Kan VL. Hypokalemia in HIV patients on tenofovir. AIDS 2006; 20:1671-3. http://amedeo.com/lit.php?id=16868451
28. Clark SJ, Creighton S, Portmann B, et al. Acute liver failure associated with antiretroviral treatment for HIV: a report of six cases. J Hepatol 2002, 36:295-301. http://amedeo.com/lit.php?id=11830344
29. Clay PG. The abacavir hypersensitivity reaction: a review. Clin Ther 2002; 24:1502-14. http://amedeo.com/lit.php?id=12462283
30. Clotet B, Raffi F, Cooper D, et al. Clinical management of treatment-experienced, HIV infected patients with the fusion inhibitor enfuvirtide: consensus recommendations. AIDS 2004; 18:1137-1146.http://amedeo.com/lit.php?id=15166529
31. Creput C, Gonzalez-Canali G, Hill G, et al. Renal lesions in HIV-1-positive patient treated with tenofovir. AIDS 2003;17:935-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12660548
32. D'Arminio Monforte A, Lepri AC, Rezza G, et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral naïve patients. I.CO.N.A. Study Group. Italian Cohort of Antiretroviral-Naïve Patients. AIDS 2000; 14:499-507. http://amedeo.com/lit.php?id=10780712
33. De Jesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004; 39:1038-46. http://amedeo.com/lit.php?id=15472858
34. De Lazzari E, Leon A, Arnaiz JA et al. Risk of Hepatotoxicity in Virologically Suppressed HIV Patients Switching to Nevirapine According to Gender and CD4 Count. ICAAC in SF 2006, Abstract H-1064.
35. De Maat MM, ter Heine R, van Gorp EC, et al. Case series of acute hepatitis in a non-selected group of HIV-infected patients on nevirapine-containing antiretroviral treatment. AIDS 2003; 17:2209-14. http://amedeo.com/lit.php?id=14523278
36. Enache-Angoulvant A, Hennequin C. Invasive Saccharomyces infection: a comprehensive review. Clin Infect Dis 2005; 41:1559-68. http://amedeo.com/lit.php?id=16267727
37. Falco V, Rodriguez D, Ribera E, et al. Severe nucleoside-associated lactic acidosis in human immunodeficiency virus-infected patients: report of 12 cases and review of the literature. Clin Infect Dis 2002; 34:838-46. http://amedeo.com/lit.php?id=11850865
38. FDA Public Health Advisory for Nevirapine (Viramune). http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/ne virapine.htm
39. Foster R, Taylor C, Everall IP. More on abacavir-induced neuropsychiatric reactions. AIDS 2004; 18:2449. http://amedeo.com/lit.php?id=15622330
40. Fung HB, Stone EA, Piacenti FJ. Tenofovir disoproxil fumarate: a nucleotide reverse transcriptase inhibitor for the treatment of HIV infection. Clin Ther 2002; 24:1515-48. http://amedeo.com/lit.php?id=12462284
41. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak R, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004; 292:191-201. http://amedeo.com/lit.php?id=15249568
42. Gallant J, Parish M, Keruly J, et al. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment, compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. Clin Infect Dis 2005; 40:1194-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15791522
43. Garcia-Silva J, Almagro M, Pena-Penabad C, et al. Indinavir-induced retinoid-like effects: incidence, clinical features and management. Drug Saf 2002; 25:993-1003. http://amedeo.com/lit.php?id=12408731
44. Haas DW, Heather JR, Richard BK, et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 2004; 18:2391-2400. http://amedeo.com/lit.php?id=15622315
45. Haas S, Rockstroh JK, Spengler U, et al. Nucleoside induced hepatopathy in HIV patients Diagnostic value of liver biopsy Assessment. Pathologe 2004; 25:406-11. http://amedeo.com/lit.php?id=15179522
46. Hansen AB, Mathiesen S, Gerstoft J. Severe metabolic acidosis and renal failure in an HIV-1 patient receiving tenofovir. Scand J Infect Dis 2004; 36:389-92. http://amedeo.com/lit.php?id=15287389
47. Heiser CR, Ernst JA, Barrett JT, et al. Probiotics, soluble fiber, and L-Glutamine (GLN) reduce nelfinavir (NFV)- or lopinavir/ritonavir (LPV/r)-related diarrhea. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic Ill) 2004; 3:121-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15768732
48. Henry DH, Volberding PA, Leitz G. Epoetin Alfa for Treatment of Anemia in HIV-Infected Patients Past, Present, and Future. JAIDS 2004; 37:1221-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15385728
49. Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002; 34:1137-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11915004
50. Highleyman L. Adverse Effects Associated with Antiretroviral Therapy. BETA 2000. http://hiv.net/link.php?id=18
51. Hocqueloux L, Alberti C, Feugeas JP, et al. Prevalence, risk factors and outcome of hyperlactataemia in HIV-infected patients. HIV Med. 2003; 4:18-23. http://amedeo.com/lit.php?id=12534955
52. Important Safety Information; Intracranial Hemorrhage in Patients Receiving Aptivus® (tipranavir) capsules. June 30 2006. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. www.fda.gov/MEDWATCH/safe ty/2006/Aptivus-tipranavir_DHCP.pdf
53. Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Hulot JS, et al. Renal safety of tenofovir in HIV treatment-experienced patients. AIDS 2004; 18:1074-6. http://amedeo.com/lit.php?id=15096814
54. Jackson JB, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: 18-month follow-up of the HIVNET 012 randomised trial. Lancet 2003; 362:859-68. http://amedeo.com/lit.php?id=13678973
55. John M, Moore CB, James IR, et al. Chronic hyperlactatemia in HIV-infected patients taking antiretroviral therapy. AIDS 2001; 15:795-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11371686
56. Knobel H, Miro JM, Domingo P, et al. Failure of a Short-Term Prednisone Regimen to Prevent Nevirapine-Associated Rash: A Double-Blind Placebo-Controlled Trial: The GESIDA 09/99 Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:14-18. http://amedeo.com/lit.php?id=11579272
57. Kohli-Pamnani A, Huynh P, Lobo F. Amprenavir-induced maculopapular exanthem followed by desensitization in a patient with late-stage human immunodeficiency virus. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96:620-3. http://amedeo.com/lit.php?id=16680935
58. Law WP, et al. Risk of severe hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in the HIV-NAT Cohort, Thailand, 1996-2001. AIDS 2003; 17:2191-9. http://amedeo.com/lit.php?id=14523276
59. Lawson-Ayayin S, Bonnet F, Bernardin E, et al. Avascular necrosis in HIV-Infected patients: A case-control study from the Aquitaine Cohort, 1997-2002, France. Clin Infect Dis 2005; 40:1188-93. http://amedeo.com/lit.php?id=15791521
60. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of Enfuvirtide in Patients Infected with Drug-Resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348:2186-95. http://amedeo.com/lit.php?id=12773645
61. Loiseau-Peres S, Delaunay C, Poupon S, et al. Osteopenia in patients infected by the HIV. A case control study. Joint Bone Spine 2002; 69:482-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12477232
62. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, et al. Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLA-B*5701 and a haplotypic Hsp70-Hom variant. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:4180-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15024131
63. Martin AM, Nolan D, James I, et al. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 2005, 19:97-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15627041
64. Martin AM, Krueger R, Almeida CA, et al. A sensitive and rapid alternative to HLA typing as a genetic screening test for abacavir hypersensitivity syndrome. Pharmacogenet Genomics 2006, 16:353-7. http://amedeo.com/lit.php?id=16609367
65. Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lancet 2004; 364:65-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15234858
66. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001; 15:71-75. http://amedeo.com/lit.php?id=11192870
67. Mauss S, Berger F, Schmutz G. Antiretroviral therapy with tenofovir is associated with mild renal dysfunction. AIDS 2005; 19:93-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15627039
68. Miller KD, Masur H, Jones ED, et al. High prevalence of osteonecrosis of the femoral head in HIV-infected adults. Ann Intern Med 2002; 137:17-25. http://amedeo.com/lit.php?id=12093241
69. Montaner JS, Cahn P, Zala C, et al. Randomized, controlled study of the effects of a short course of prednisone on the incidence of rash associated with nevirapine in patients infected with HIV-1. J AIDS 2003; 33:41-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12792354
70. Montessori V, Harris M, Montaner JS. Hepatotoxicity of nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis 2003; 23:167-72. http://amedeo.com/lit.php?id=12800069
71. Moyle G, Boffito M. Unexpected drug interactions and adverse events with antiretroviral drugs. Lancet 2004; 364:8-10. http://amedeo.com/lit.php?id=15234836
72. Moyle G , Fletcher C, Brown H, et al. Changes in sleep quality and brain wave patterns following initiation of an efavirenz-containing triple antiretroviral regimen. HIV Med 2006, 7:243-7. http://amedeo.com/lit.php?id=16630036
73. Nunez M, Soriano V. Hepatotoxicity of Antiretrovirals:Incidence, Mechanisms and Mangement. Drug Saf. 2005, 28:53-66. http://amedeo.com/lit.php?id=15649105
74. Ouagari Z, Tubiana R, Mohand HA, et al. Skin rash associated with atazanavir: report of three cases. AIDS 2006, 20:1207-8. http://amedeo.com/lit.php?id=16691076
75. Parsonage MJ, Wilkins EG, Snowden N, et al. The development of hypophosphataemic osteomalacia with myopathy in two patients with HIV infection receiving tenofovir therapy. HIV Med 2005, 6:341-6. http://amedeo.com/lit.php?id=16156882
76. Phillips EJ, Wong GA, Kaul R, et al. Clinical and immunogenetic correlates of abacavir hypersensitivity. AIDS 2005; 19:979-81. http://amedeo.com/lit.php?id=15905681
77. Rauch A, Nolan D, Martin A, et al. Prospective genetic screening decreases the incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort study. Clin Infect Dis 2006, 43:99-102. http://amedeo.com/lit.php?id=16758424
78. Rifkin BS, Perazella MA. Tenofovir-associated nephrotoxicity: Fanconi syndrome and renal failure. Am J Med 2004; 117:282-4. http://amedeo.com/lit.php?id=15308442
79. Rodriguez-Novoa S, Martin-Carbonero S, Barreiro P et al. Genetic factors influencing atazanavir plasma concentrations and the risk of severe hyperbilirubinemia. AIDS 2007, 21:41-6. http://amedeo.com/lit.php?id=17148966
80. Rollot F, Nazal EM, Chauvelot-Moachon L, et al. Tenofovir-related Fanconi syndrome with nephrogenic diabetes insipidus in a patient with acquired immunodeficiency syndrome: the role of lopinavir-ritonavir-didanosine. Clin Infect Dis 2003; 37:e174-6.http://amedeo.com/lit.php?id=14689363
81. Rotger M, Taffe P, Bleiber G, et al. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia.J Infect Dis 2005, 192:1381-6. http://amedeo.com/lit.php?id=16170755
82. Rotunda A, Hirsch RJ, Scheinfeld N, et al. Severe cutaneous reactions associated with the use of HIV medications. Acta Derm Venereol 2003; 83:1-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12636014
83. Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in hiv-infected Subjects. J Infect Dis 2005; 191 :825-829. http://amedeo.com/lit.php?id=15717255
84. Saumoy M, Vidal F, Peraire J, et al. Proximal tubular kidney damage and tenofovir: a role for mitochondrial toxicity? AIDS 2004; 18:1741-2. http://amedeo.com/lit.php?id=15280790
85. Schmid H, Mühlbayer D, Bogner J, et al. Macroenzyme Creatine Kinase Type 2 Accumulation in Sera from HIV- infected Patients: Significant Association with Tenofovir Disoproxil Fumarate-containing Treatment. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston 2005. Poster No. 827. http://www.retroconference.org/200 5/CD/Abstracts/24226.htm
86. Scott JD, Wolfe PR, Bolan RK, et al. Serious renal impairment occurs rarely with use of tenofovir DF. HIV Clin Trials 2006, 7:55-8. http://amedeo.com/lit.php?id=16798620
87. Shahar E, Moar C and Pollack S. Successful desensitization of enfuvirtide-induced skin hypersensitivity reaction. AIDS 2005; 19:451. http://amedeo.com/lit.php?id=15750403
88. Sherman DS, Fish DN. Management of Protease Inhibitor - Associated Diarrhea. Clin Infect Dis 2000; 30:908-14. http://amedeo.com/lit.php?id=10854364
89. Stern JO, Robinson PA, Love J, et al. A comprehensivve hepatic safety analysis of nevirapine in different populations of HIV infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34:S21-33 http://amedeo.com/lit.php?id=14562855
90. Sulkowski MS. Drug-induced liver injury associated with antiretroviral therapy that includes HIV-1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2004; 38:S90-7. http://amedeo.com/lit.php?id=14986280
91. Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with protease inhibiotor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004; 18:2277-84. http://amedeo.com/lit.php?id=15577540
92. Tashima KT, Carpenter CC. Fusion inhibition-a major but costly step forward in the treatment of HIV-1. N Engl J Med 2003; 348:2249-50. http://amedeo.com/lit.php?id=12773653
93. The Grupo Estudio Syndrome Immunodeficiencies Adquirida 26/02 Study Group. Failure of cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: A double-blind placebo-controlled trial for the GESIDA 26/01 Study. J AIDS 2004; 37:1276-1281. http://amedeo.com/lit.php?id=15385735
94. Tossonian H, Raffa J, Grebely J, et al. Hepatotoxicity in injection drug users (IDUs) and non-IDUs receiving nevirapine-based HAART. AIDS 2006 - XVI International AIDS Conference, Toronto 2006, Abstract no. WEPE0176. http://www.iasociety.org/abstr act/show.asp?abstract_id=2194279
95. Turner MJ, Angel JB, Woodend K. The efficacy of calcium carbonate in the treatment of protease inhibitor-induced persistent diarrhea in HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2004; 5:19-2 http://amedeo.com/lit.php?id=15002083
96. Vrouenraets SM, Treskes M, Regez RM, et al. Hyperlactataemia in HIV-infected patients: the role of NRTI-treatment. Antivir Ther 2002; 7:239-44. http://amedeo.com/lit.php?id=12553477
97. Walker UA, Venhoff N. Uridine in the prevention and treatment of NRTI-related mitochondrial toxicity. Antivir Ther 2005, 10 :M117-123. http://amedeo.com/lit.php?id=16152713
98. Wilde JT. Protease inhibitor therapy and bleeding. Haemophilia 2000; 6:487-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11012690
99. Wohl DA, McComsey G, Tebas P, et al. Current concepts in the diagnosis and management of metabolic complications of HIV infection and its therapy. Clin Infect Dis 2006, 43:645-53. http://amedeo.com/lit.php?id=16886161
100. Zimmermann AE, Pizzoferrato T, Bedford J, et al. Tenofovir-associated acute and chronic kidney disease: a case of multiple drug interactions.Clin Infect Dis 2006, 42:283-90. http://amedeo.com/lit.php?id=16355343