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Neuromuskuläre Erkrankungen von Thorsten Rosenkranz und Christian Eggers
Polyneuropathien und Polyradikulitiden Erkrankungen peripherer Nerven stellen heute die häufigste neurologische Komplikation der HIV-Infektion dar und betreffen etwa ein Drittel der Patienten in den späten Stadien der Infektion. Dabei sind die primär HIV-assoziierten Neuropathien im Vergleich zu den medikamentös-toxisch bedingten in den Hintergrund getreten (DNAA 2000). Auch wenn die übrigen Formen selten sind, ist eine rasche Diagnosestellung besonders wichtig, da viele dieser Erkrankungen gezielt und zum Teil kausal behandelbar sind.
Klinik Akute inflammatorische, demyelinisierende Polyneuroradikulitis (AIDP, akutes Guillain-Barré-Syndrom): Die AIDP tritt charakteristischerweise während der Serokonversion und in der symptomfreien Phase der HIV-Infektion auf und kann selten auch Folge eines Immunrekonstitutionssyndroms sein. Im Laufe von Tagen bis maximal vier Wochen entwickeln sich symmetrische Paresen der Beine und Arme, die oft von distal aufsteigen und bei Befall der Rumpfmuskulatur und der Hirnnerven zu Ateminsuffizienz und Dysphagie führen können. Sensible Störungen treten initial oft als Reizsymptome in Form von Schmerzen und Parästhesien auf, und sensible Defizite sind klinisch meist nicht führend. Bei Beteiligung der vegetativen Fasern sind lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen oder Blutdruckentgleisungen möglich. Die Muskeleigenreflexe erlöschen. In der Liquoruntersuchung findet sich eine Störung der Blut-Liquorschranke mit deutlich erhöhtem Gesamtprotein und höchstens leichter Pleozytose von maximal 50 Zellen/µl. Mit und ohne Behandlung geht die Erkrankung nach spätestens vier Wochen in eine mehrwöchige Plateauphase über, der eine allmähliche Remission folgt. Diese kann von einigen Wochen bis zu zwei Jahren dauern, und in ca. 30 % der Fälle bleibt eine Behinderung zurück. 
Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuroradikulitis (CIDP, chronisches Guillain-Barré-Syndrom): Im Gegensatz zur AIDP ist die CIDP eine chronisch progrediente oder schubförmig verlaufende Erkrankung. Paresen und Sensibilitätsstörungen entwickeln sich oft über viele Monate. Auch hier tritt meist eine Areflexie ein. Neben stetig progredienten Verläufen existieren auch solche, die von Schüben, Teilremissionen und stabilen Phasen gekennzeichnet sind. Im Unterschied zu HIV-negativen Patienten ist die Eiweißerhöhung im Liquor nicht immer von einer Normozytose sondern oft von einer mäßigen Pleozytose von bis zu 50 Zellen/µl begleitet, so dass die klassische "dissociation albumino-cytologique" nicht vorliegen muss. Auch die CIDP tritt bevorzugt in den frühen Stadien der Infektion auf. Neuropathie bei Vaskulitis: Selten tritt im Rahmen der HIV-Infektion eine nekrotisierende Vaskulitis auf. Der Befall der Vasa nervorum kann so im Vordergrund stehen, dass sich die Erkrankung als PNP manifestiert. Es handelt sich meist um eine schubförmig verlaufende Mononeuritis multiplex mit akuten asymmetrischen sensomotorischen Ausfällen einzelner Nerven und nur selten um eine distal-symmetrische PNP. Im Verlauf ist die Beteiligung anderer Organe wie Nieren, Herz- oder Skelettmuskulatur möglich, die dann die Prognose bestimmt. Gelegentlich besteht eine Assoziation mit einer Kryoglobulinämie und einer Hepatitis C. Neuropathie bei diffus-infiltrativem Lymphozytose-Syndrom (DILS): Seltenes, dem Sjögren-Syndrom ähnliches Krankheitsbild, bei dem es neben einem Sicca-Syndrom auch zu einer meist distal-symmetrischen PNP kommen kann (Gherardi 1998). Die ausgeprägte Infiltration durch CD8-Zellen führt auch zu einer Pneumonitis, Lymphadenitis, Gastritis, Nephritis oder Splenomegalie. Distal-symmetrische sensible Polyneuropathie (DSSP): Die mit Abstand häufigste Form einer HIV-assoziierten Neuropathie, meist in fortgeschrittenen Stadien zu finden. Das klinische Bild (siehe Tabelle 2) prägen nur langsam progrediente sensible Reiz- und Ausfallserscheinungen der Füße und Unterschenkel. Neben einem Taubheitsgefühl sowie Par- und Dysästhesien treten in 30-50 % der Fälle Schmerzen auf, die von den Patienten als brennend, stechend oder reißend beschrieben werden. Sie sind oft an den Sohlen und Zehen am ausgeprägtesten und verstärken sich beim Gehen. Meist fehlen meist die Achillessehnenreflexe, und früh ist das Vibrationsempfindens an Großzehen und Knöcheln abgeschwächt. Später finden sich socken- bzw. strumpfförmig begrenzt eine Hypästhesie und Hypalgesie. Atrophien und Paresen der kleinen Fußmuskeln mit Ausbildung von Krallenzehen sind Spätsymptome. Ein Befall der Hände ist selten. Das Voranschreiten der Störungen nach proximal bis zu den Oberschenkeln und dem Rumpf sowie wesentliche Paresen der Beinmuskulatur sind eher untypisch und müssen an andere Erkrankungen denken lassen. Eine Beteiligung sympathischer und parasympathischer Nervenfasern kann Ursache orthostatischer Dysregulationen, Erektionsstörungen und trophischer Störungen der Haut und Hautanhangsgebilde sein. Häufig tritt wegen einer Gefäßdysregulation im Stehen oder Sitzen eine livide Verfärbung der Füße oder Unterschenkel auf. 
Medikamentös-toxische Polyneuropathie : Die Nukleosidanaloga DDI, D4T (früher auch DDC) verursachen in 10-30 % eine distal-symmetrische, sensible, axonale Polyneuropathie, die von der HIV-assoziierten DSSP weder klinisch noch elektroneurografisch zu unterscheiden ist. Entscheidend ist die Medikamentenanamnese. In über 90 % der D4T-induzierten Neuropathien soll das Serum-Laktat pathologisch erhöht sein (Brew 2003). Nach Absetzen der Substanzen können sich die Beschwerden zunächst sogar noch verschlechtern. Im Mittel vergehen 10-12 Wochen bis zu einer Besserung der Symptome, und in einigen Fällen bleibt die Rückbildung der Beschwerden unvollständig. Eventuell liegt in diesen Fällen eine zusätzliche Schädigung peripherer Nerven durch die HIV-Infektion vor. Eine bereits vor Therapiebeginn elektroneurografisch fassbare, subklinische Störung des peripheren Nervensystems erhöht das Risiko für eine neurotoxische PNP unter HAART. Ob die PI-Einnahme einen eigenständigen Risikofaktor für die neurotoxische PNP darstellt (Pettersen 2006), muss durch weitere Studien noch bestätigt werden.
Akutes neuromuskuläres Schwächesyndrom bei Laktatazidose: Im Rahmen einer meist NRTI-induzierten Laktatazidose kann es zu einer rasch progredienten lebensbedrohlichen Tetraparese kommen, die das Bild einer AIDP imitiert. Den meisten Fällen liegen axonale Nervenschädigungen zu Grunde, allerdings ließen sich vereinzelt auch demyelinisierende Veränderungen nachweisen. In einem kleinen Anteil der Fälle ergab eine Muskelbiopsie auch Befunde im Sinne einer Myositis oder mitochondrialen Myopathie (Simpson 2004).Polyneuropathien und -radikulitiden bei anderen Erkrankungen: Eine PNP vom Typ der Mononeuritis multiplex, wie sie im Rahmen einer Vaskulitis auftritt (s. o.), kann selten auch durch eine CMV-Infektion oder ein Non-Hodgkin-Lymphom bedingt sein. Eine akute oder subakute Polyradikulitis vorwiegend der Cauda equina mit rasch progredienten, schlaffen proximalen und distalen Paresen der Beine sowie Blasen-Mastdarm- und Sensibilitätsstörungen kann bei opportunistischen Infektionen (CMV, Tuberkulose) oder bei einer Meningeosis lymphomatosa auftreten. Weitere Ursachen sind Alkoholmissbrauch, Diabetes mellitus und Malnutrition bei Patienten mit länger anhaltenden gastrointestinalen Störungen, Tumorerkrankungen oder einer Kachexie. Anamnese und klinischer Untersuchungsbefund erlauben in den meisten Fällen die Zuordnung zu einer der oben aufgeführten PNP-Formen. Die apparative Diagnostik dient in erster Linie dazu, das Vorliegen einer PNP zu bestätigen und z. B. gegen eine Myelopathie abzugrenzen. Nur wenn das Stadium der HIV-Infektion nicht zu der erkannten Polyneuropathie-Form passt - z. B. schmerzhafte DSSP bei gutem Immunstatus, niedriger Viruslast und ohne neurotoxische Medikation -, sind invasive Maßnahmen bis hin zur Nervenbiopsie angezeigt. Für die Praxis hat sich das in Tabelle 4 beschriebene Prozedere bewährt. 
In der Therapie der AIDP haben sich intravenöse Immunglobuline und die Plasmapherese als wirksam erwiesen. Bei der CIDP sind neben Immunglobulinen und Plasmapherese auch Glukokortikoide einsetzbar. Das Ansprechen des einzelnen Patienten kann variieren. Eine manchmal notwendige Langzeittherapie mit Glukokortikoiden wird problematisch, wenn eine Dosisreduktion unter die Cushing-Schwelle nicht gelingt. In diesen Fällen müssen andere Immunsuppressiva wie Azathioprin, niedrigdosiertes Methotrexat oder Cyclosporin eingesetzt werden. Wir haben Patienten gesehen, die nach einer befristeten Glukokortikoid-Gabe eine partielle Remission erreichten und allein mit einer antiretroviralen Therapie über Jahre stabil blieben. Eine Übersicht über kausale Therapieansätze gibt Tabelle 5. 
Bei einer medikamentös-toxischen Neuropathie ist das Absetzen der betreffenden Substanz die beste Maßnahme. Bei multiplen Resistenzen des Virus kann ein Wechsel der antiretroviralen Therapie jedoch schwierig sein. In diesen Fällen muss die Einschränkung der Lebensqualität durch die PNP gegen die Gefahr einer virologischen und immunologischen Verschlechterung abgewogen werden. In seltenen Fällen kann es daher notwendig sein, die neurotoxische Medikation fortzusetzen und die neuropathischen Beschwerden symptomatisch zu behandeln. In kleinen offenen Studien besserte die Einnahme von 2g L-Carnitin täglich die Schmerzen im Rahmen einer neurotoxische PNP (Osio 2006) Auch für die DSSP ist keine kausale Behandlung bekannt. Eine ART mag in Einzelfällen zu einer Verbesserung sensibler Funktionen führen. Deshalb sollte man bei Vorliegen einer DSSP den Beginn einer ART diskutieren oder eine bestehende Therapie optimieren. Dennoch werden in vielen Fällen die polyneuropathischen Beschwerden persistieren. Die symptomatische Therapie richtet sich gegen die Schmerzen und Parästhesien. Gegen Defizit-Symptome wie Taubheitsgefühl, sensible Ausfälle oder Paresen hilft sie nicht. Die in Tabelle 6 aufgeführten Substanzen werden auch deswegen empfohlen, weil ihre Wechselwirkungen mit der ART gering sind. Lamotrigin hat sich in einer größeren kontrollierten Studie in Fällen einer DSSP unter fortgeführter neurotoxischer ART (Simpson 2003) als wirksam erwiesen. Wichtig ist es, die langsame Aufdosierung zu berücksichtigen und bei Auftreten von Hautreaktion frühzeitig die Dosis zu reduzieren oder abzusetzen. Für Gabapentin ließ sich in einer kleinen kontrollierten Studie eine analgetische Wirksamkeit nachweisen (Hahn 2004). Das verwandte Pregabalin hat sich in der Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie als wirksam erwiesen (Rosenstock 2004). Studien zur Wirksamkeit bei HIV-assoziierter PNP liegen zwar noch nicht vor, aber wir setzen die Substanz zunehmend mit gutem Erfolg ein, da ein schnellerer Wirkungseintritt als beim Gabapentin zu beobachten ist. Günstig für die Behandlung sind bei beiden Substanzen die recht gute Verträglichkeit und die fehlenden Interaktionen. Die trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin und Nortriptylen haben deutliche anticholinerge Effekte. Daher wird die für einen ausreichenden analgetischen Effekt nötige höhere Dosis oft nicht erreicht. Niedrigere Dosen haben sich als unwirksam bei der DSSP erwiesen. Nortriptylen zeichnet sich durch das Fehlen einer Sedierung aus. Wir haben mit diesem Präparat trotz fehlender Studien zum Einsatz bei der DSSP recht gute Erfahrungen gemacht. Als erstes modernes Antidepressivum hat sich das Duloxetin als wirksam gegen Schmerzen bei diabetischer Neuropathie gezeigt und scheint nach unseren ersten Erfahrungen auch bei der DSSP und der neurotoxischen PNP günstig zu wirken. Wegen seines hohen Interaktionspotentials sollte das in der Schmerztherapie verbreitete Carbamazepin bei HIV-Patienten nicht angewandt werden.
In manchen Fällen, wenn ein langsames Aufdosieren wegen heftiger akuter
Schmerzen nicht vertretbar erscheint, ist der Einsatz stark wirksamer Opiate oder Opioide
erforderlich. Der Einsatz dieser Substanzen kann auch bei substituierter oder nicht substituierter
Opiatabhängigkeit erwogen werden (Breitbart 1997). Manchmal reicht es aus, das Methadon etwas
zu erhöhen. Wichtig für die Compliance ist ein möglichst engmaschiger
Patientenkontakt. Die Häufigkeit von Myopathien, die in jedem Stadium der Infektion auftreten können, liegt bei 1-2 %. Eine Übersicht über die wichtigsten Myopathien gibt Tabelle 7. Die durch zytotoxische T-Zellen vermittelte HIV-assoziierte Polymyositis ist die häufigste primär HIV-assoziierte Myopathie. Eine AZT-Myopathie ist bei der heute üblichen Dosierung selten geworden. Einige bei HIV-infizierten Patienten häufig eingesetzte Medikamente (DDI, Cotrimoxazol, Pentamidin, Sulfadiazin, Lipidsenker) können in seltenen Fällen eine akute Rhabdomyolyse mit Tetraparesen und massiven Anstiegen der Serum-CK-Aktivität verursachen. Besonders zu beachten ist, dass die Serumkonzentration der Statine unter PI erhöht wird und damit das Risiko einer Rhabdomyolyse steigt (Hare 2002). Unter TDF kommt es häufig, besonders bei Patienten mit einer HBV- oder HBC-Koinfektion, zu einem Anstieg der Serum-CK-Aktivität. Diese ist aber nicht auf eine muskuläre Störung zurückzuführen, sondern durch eine Makro-CK vom Typ II bedingt und hat keinen Krankheitswert. Die Clearence dieses aus der Leber stammenden Isoenzyms scheint durch TDF eingeschränkt zu werden (Schmidt 2005). 
Unabhängig von Ätiologie und Form beginnt eine Myopathie sehr häufig mit muskelkaterähnlichen Myalgien, die oft belastungsabhängig sind und besonders die proximalen Muskelgruppen betreffen. Über Wochen bis Monate entwickeln sich Muskelatrophien und Paresen. Betroffen sind meist die Becken- und Schultergürtelmuskulatur, doch ist auch ein Befall der Rumpf-, Hals-, Schlund-, mimischen oder distalen Extremitätenmuskulatur möglich. Myalgien und Erhöhungen der Serum-CK-Aktivität sind im Laufe der HIV-Infektion häufig. Die Diagnose einer Myopathie erfordert allerdings das Auftreten von Muskelatrophie und Paresen sowie einen myopathischen Befund im Elektromyogramm. In diesen Fällen ist eine Muskelbiopsie indiziert, die dann auch die weitere diagnostische Zuordnung ermöglicht (Tabelle 7). Leichtere Myalgien lassen sich symptomatisch mit nichtsteroidalen Antirheumatika behandeln. Als Therapie der Polymyositis haben sich in kleinen Studien Prednison (täglich 100 mg über 3-4 Wochen, dann langsames Ausschleichen) oder intravenöses Immunglobulin (0,4 g/kg über 5 Tage) als wirksam erwiesen (Espinoza 1991, Viard 1992). Bei AZT-Myopathie sollte die antiretrovirale Therapie möglichst umgestellt werden. Wenn sich die Symptome nach 4-6 Wochen nicht bessern, ist eine Muskelbiopsie angezeigt, um eine Polymyositis nicht zu übersehen.
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Wichtiger Hinweis für die Leser
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