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Nicht-AIDS-definierende Malignome HIV-Patienten haben ein erhöhtes Krebsrisiko. Dies gilt nicht nur für die drei AIDS-definierenden Tumore Kaposi-Sarkom, Non-Hodgkin-Lymphom und Zervixkarzinom. Auch bei einigen anderen Tumorarten ist eine erhöhte Inzidenz gegenüber der nicht infizierten Bevölkerung zu beobachten. Das Risiko für Nicht-AIDS-definierende Malignome ist für HIV-Patienten etwa 2-3-fach erhöht (Goedert 1998, Frisch 2001, Herida 2003). Bei einigen Erkrankungen wie dem Morbus Hodgkin (siehe Kapitel Maligne Lymphome) und dem Analkarzinom ist die erhöhte Inzidenz so offensichtlich, dass seit langem gefordert wird, sie als AIDS-definierende Erkrankungen einzustufen. So wird das relative Risiko für Analkarzinome auf 30-40 gegenüber der Normalbevölkerung geschätzt (Goedert 2000, Frisch 2001, Clifford 2005). Maligne Erkrankungen sind ein signifikanter Mortalitätsfaktor bei HIV-Patienten. In Frankreich waren in 2000 rund 28 % aller HIV-Todesfälle auf Malignome zurückzuführen. Die Tumoren waren folgendermaßen verteilt: 
Die Ursachen für das erhöhte Risiko vieler Malignome sind heterogen. In einer US-Datenbankanalyse von über 300.000 AIDS-Patienten (Frisch 2001) waren einige Malignome mit einer Immunschwäche assoziiert: das Hodgkin-Lymphom, Lungentumore, Peniskarzinom, Weichteil-Malignome, Hodenkarzinome und Lippenkarzinom. Allerdings erklärt die Immunschwäche nicht alles. Auch Lebensstil (Nikotinkonsum!) und Koinfektionen (HPV, HBV, HCV) spielen eine Rolle. Angesichts des steigenden Lebensalters der HIV-Patienten ist damit zu rechnen, dass die Inzidenz vieler Malignome zunehmen wird (Bedimo 2004). Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV) sind eine der am häufigsten sexuell übertragenen Virusinfektionen überhaupt. HPV gehören zur Familie der Papovaviridae und infizieren die Basalzellen der Epithelien von Haut und Schleimhaut. HIV-Patienten haben ein 2-6-fach erhöhtes Risiko für anale HPV-Infektionen, und zwar unabhängig von Geschlecht, sexuellen Praktiken und Vorlieben (Caussy 1990, Palefsky 1998, Piketty 2003). Das Risiko für persistierende HPV-Infektionen liegt 7-fach höher und ist invers mit der CD4-Zellzahl korreliert (Piketty 2003). Mittlerweile sind fast 100 verschiedene HPV-Typen bekannt, etwa 20 davon sind mit Anal- oder Zervixkarzinomen assoziiert. HPV-16 und HPV-18 haben ein besonders hohes onkogenes Potential, bei ihnen besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für Analkarzinome. Bei HIV-Patienten bestehen oft Koinfektionen mit mehreren Subtypen. In einer Untersuchung aus Bochum (Kreuter 2005) wurden bei 103 männlichen Patienten in 86 % eine anale HPV-Infektion gefunden, darunter vor allem mit den Typen HPV-16 (53 %) und HPV-18 (27 %), aber auch mit HPV-58 (22 %) und HPV-83 (22 %). Die persistierende HPV-Infektion führt zunächst zu präkanzerösen Vorstufen, den analen intraepithelialen Neoplasien (AIN). AIN werden histologisch nach dem Grad der Dysplasie in Grad 1 (milde), Grad 2 (moderat) und Grad 3 (schwer) eingeteilt. Bei schweren AIN ist die gesamte Epidermis betroffen, das Risiko für ein Analkarzinom ist hoch. Obwohl eine Beziehung zum Ausmaß der Immunschwäche besteht (Melbye 1995), ist der Einfluss von HAART nicht eindeutig. In einigen Studien blieb die AIN-Prävalenz auch mit HAART hoch (Fox 2003, Gonzalez-Ruiz 2004, Palefsky 2005), in einer anderen war dagegen ein protektiver Effekt zu beobachten (Wilkin 2004). Die Inzidenz von Analkarzinomen scheint zuzunehmen: In einer Studie aus San Francisco (Diamond 2005) stieg die Rate 1996-2000 gegenüber 1991-1995 um das Dreifache. Gegenüber der Normalbevölkerung war das Risiko für invasive Analkarzinome bei männlichen Patienten in der HAART-Ära um das 300-fache erhöht. Allerdings: Was in San Francisco gilt, ist nicht unbedingt auf Europa übertragbar. In einer britischen Kohorte fand sich keine signifikante Zunahme der Inzidenz, obgleich auch hier das relative Risiko für Analkarzinome gegenüber der Normalbevölkerung in der HAART-Ära fast bei 200 lag (Bower 2005). Das häufigste Symptom bei Analkarzinomen sind rektale Blutungen. Ein Patient, der über Blut im Stuhl berichtet, muss zum Proktologen! Mit der vom Patienten oft geäußerten Verdachtsdiagnose Hämorrhoiden sollte man sich nicht zufrieden geben. Andere Symptome sind Brennen, Schmerzen beim Stuhlgang oder Pruritus. Ist bereits ein Analkarzinom entstanden, liegen histologisch meistens Plattenepithelkarzinome, seltener auch Übergangsepithelkarzinome vor. Bereits früh können Analkanal und Sphinkter infiltriert sein. Regionale Lymphknoten sind je nach Lokalisation des Analkarzinoms betroffen. Tiefsitzende Analkarzinome infiltrieren inguinal, mittlere pelvin, hochsitzende mesenterial. Fernmetastasen sind selten. Neben Proktoskopie und möglichst Endosonografie sollte dennoch immer ein CT-Abdomen und des Beckens gemacht werden. Bei manifestem Analkarzinom wird bei kleinen Befunden von < 2 cm nach Möglichkeit kontinenzerhaltend operiert. Größere Läsionen werden mit kombinierter Radiochemotherapie (Mitomycin 10 mg/m2 an Tag 1 und 29 und 5-FU 1000 mg/m2 an Tag 1-5 und Tag 29-33, mit anschließender Radiatio bis 50 Gy fraktioniert) behandelt. Auch intensivere Therapien sind möglich (Blazy 2005). Zu beachten sind die Komplikationen, die unter einem solchen Regime auftreten können. Was schief gehen kann, geht schief: Wir haben einen Patienten erlebt, der erst ein schweres Paravasat unter Mitomycin, dann einen Myokardinfarkt unter 5-FU und schließlich eine perforierende, kotige Strahlenkolitis entwickelte. Immer sollten die Patienten in onkologischen Abteilungen mitbetreut werden. Nach Abschluss der Radiochemotherapie wird halbjährlich proktoskopiert. Obgleich ein positiver Effekt bislang nicht gesichert ist (Bower 2005), sollten HIV-Patienten mit Analkarzinom eine HAART bekommen. Behandlung der Vorstufen, Vorsorge Da in der Regel zwischen AIN und der Manifestation des Analkarzinoms mehrere Jahre vergehen, ist eine frühe Behandlung wichtig. Bei AIN 1 ist eine topische Therapie mit Imiquimod gerechtfertigt, AIN 2+3 sollten operativ (elektrokaustische Abtragung mittels Schlinge) oder mittels Laserablation entfernt werden. Kondylome sollten ebenfalls vom Proktologen beseitigt werden (u. a. Elektrokoagulation, Kryotherapie). Auch hier ist eine topische Therapie mit dem Immunmodulator Imiquimod (Aldara®-Creme) möglich, die Effekte sind bei HIV-infizierten Patienten allerdings häufig weniger eindrucksvoll als bei nicht infizierten Personen. Imiquimod wirkt nicht direkt antiviral, sondern wahrscheinlich über eine Zytokininduktion zytolytisch-destruierend. Wichtigste Nebenwirkung ist ein lokales Erythem (Erythem heisst Wirkung!), seltener sind Brennen und Pruritus. Zu schweren Hautreaktionen kommt es nur selten. Für die Früherkennung des Analkarzinoms wird in Deutschland derzeit ein Vorsorgeprogramm aufgebaut (Kreuter 2005). Von einigen Experten wird inzwischen sogar gefordert, jährlich peri- und intraanale Abstriche zu machen. Allerdings scheint es derzeit noch zu früh, um eine Vorsorge generell für alle HIV-infizierten Patienten empfehlen zu können (Chiao 2006). Ob sich die Erfolge einer HPV-Vakzine, die sich beim Zervixkarzinom als hochprotektiv für intraepitheliale Neoplasien und persistierende HPV-Infektionen erwiesen hat (Harper 2006), ohne weiteres auf Analkarzinome übertragen lassen, ist ebenfalls noch unklar. Hodentumore Hodentumore sind die häufigste Krebsart bei Männern zwischen 20 und 35. Bei HIV-Patienten treten sie wahrscheinlich noch häufiger auf, und das relative Risiko ist im Vergleich zur alters-gematchten Allgemeinbevölkerung etwa um den Faktor 2-5 erhöht (Frisch 2001, Powles 2003). Die bislang größten Fallsammlungen berichten über 34 bzw. 35 Patienten, darunter 26 bzw. 16 Seminome und 18 bzw. 9 nichtseminomatöse Keimzelltumoren (Powles 2003, Fizazi 2001). Die medianen CD4-Zellen lagen bei Diagnose in beiden Studien zwischen 300 und 350/µl, mit einer allerdings großen Spannbreite. Die Prognose war insgesamt sehr gut, in einer Matched-Pair-Studie war sie nicht schlechter als in HIV-negativen Kontrollen (Powles 2004). Auch andere Studien berichten von recht günstigen Verläufen (Fizazi 2001). HIV-Patienten sollten mit den Standardregimen behandelt werden, die auch für HIV-negative Patienten empfohlen werden. Diese bestehen je nach Histologie und Stadium aus Orchiektomie, Lymphknotenexstirpation bzw. Radiatio und/oder einer Platin-basierten Chemotherapie. Die Behandlung sollte ein onkologisch bewanderter Urologe in Zusammenarbeit mit einem HIV-Spezialisten vornehmen. Bei Männern ist das Bronchialkarzinom die häufigste zum Tode führende Krebsart, bei Frauen liegt es bereits an dritter Stelle. Bei HIV-infizierten Patienten scheint das Risiko im HAART-Zeitalter zu steigen. Adenokarzinome sind häufiger als bei HIV-negativen Patienten (Tirelli 2000). In einer englischen Kohorte, in der das relative Risiko in der prä-HAART-Ära noch ungefähr auf dem Niveau der Normalbevölkerung lag, ist das relative Risiko in den letzten Jahren auf den Faktor 8 angestiegen (Bower 2003). In anderen Kohorten liegt das relative Risiko zwischen 3-10 (Engels 2006). In Frankreich waren Tumoren des Respirationstraktes immerhin an 5 % aller Todesfälle bei HIV-Patienten beteiligt (Bonnet 2004). Die Gründe für den Anstieg der Inzidenz dürften relativ banal sein: Erstens leben HIV-Patienten länger und haben somit deutlich mehr Zeit, ein Bronchialkarzinom zu entwickeln, und zweitens rauchen HIV-Patienten mehr als nicht infizierte Menschen, in einigen Ambulanzen sind es 60-70 %. Man sollte sich mit den Patienten heute also durchaus auch über das Rauchen unterhalten: Time to quit - Möglichkeiten zur Entwöhnung gibt es genug (Niaura 2000). Ob es HIV-assoziierte Faktoren gibt, die neben dem Rauchen noch zu einem erhöhten Risiko beitragen, ist nicht klar (Engels 2006). Meist liegt kein schwerer Immundefekt vor. Diagnostisch-therapeutisch gilt wie bei HIV-negativen Patienten, dass nur die Patienten eine Chance haben, deren Bronchialkarzinom früh erkannt wird. Die Symptome sind unspezifisch, und wenn sie auffallen, ist es meist zu spät. Bei HIV-Patienten wird die Diagnose nur selten rechtzeitig gestellt (Brock 2006). Patienten in frühen Tumor-Stadien sollten möglichst in kurativer Intention operiert werden, Chemotherapien gewähren dagegen nur einen kurzen Aufschub um einige Monate. Die mediane Überlebenszeit lag in einigen Studien bei 4-7 Monaten (Spano 2004, Powles 2003, Tirelli 2000). Ob der ohnehin ungünstige Verlauf eines Bronchialkarzinoms bei begleitender HIV-Infektion noch schlechter ist, ist bislang nicht eindeutig geklärt (Brock 2006, Lavole 2006). Sofern eine Chemotherapie indiziert ist, sollte bei einem HIV-Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) in sonst gutem Zustand eine Standardtherapie aus Cis- oder Carboplatin plus entweder einem Taxan (Paclitaxel), Gemcitabine oder Navelbine begonnen werden. Diese Kombinationen erzielen bei HIV-negativen Patienten mit NSCLC relativ ähnliche Ansprechraten. Bei HIV-Patienten gibt es keine Studien zu einer bestimmten Therapie. In der Second Line kommen auch neue Substanzen wie Pemetrexed oder Erlotinib, ein Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase in Betracht. HIV-Behandler sollten versuchen, den mitunter angesichts der begleitenden HIV-Infektion nihilistisch gestimmten Onkologen davon zu überzeugen, dass HIV in diesem Fall das geringste Problem ist. HIV ist für kein Medikament eine Kontraindikation. In Zeiten, in denen auch intensive Therapien anlässlich autologer Stammzelltransplantationen (bei AIDS-NHL) kein prinzipielles Problem mehr darstellen, sollte sich die Behandlung möglichst an den Empfehlungen für HIV-negative Patienten orientieren. Bei schlechtem Zustand des Patienten kann auch eine gut verträgliche Kombination aus Gemcitabine und Navelbine versucht werden, die zumindest bei einigen Patienten für kurze Zeit die Progression aufhält.
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