Georg M. N. Behrens, Reinhold E. Schmidt

Einleitung

Das Lipodystrophie-Syndrom ist eine häufige Nebenwirkung der antiretroviralen Therapie. Es beinhaltet klinische und metabolische Veränderungen. Die metabolischen Störungen bergen mögliche kardiovaskuläre Risiken, über deren Langzeitkonsequenzen derzeit nur spekuliert werden kann. Vor allem die physischen Veränderungen wirken sich ungünstig auf die Lebensqualität und Adhärenz der Patienten aus. Der heterogene Phänotyp des Lipodystrophie-Syndroms erschwert nicht nur den Konsens über eine formale Definition, sondern auch die eindeutige klinische Diagnose und limitiert den Vergleich wissenschaftlicher Studien. Vieles deutet auf eine multifaktorielle Genese hin, in der sowohl die HIV-Infektion, die antiretrovirale Therapie als auch patienteneigene Faktoren eine Rolle spielen.

Therapeutische Strategien zeigten bisher entweder keinen oder nur begrenzten Erfolg. Die Behandlungsversuche umfassen generelle Empfehlungen (Diät, körperliche Betätigung etc.), einen Wechsel der antiretroviralen Therapie (z. B. Austausch des PIs gegen NNRTIs oder Austausch von Stavudin/D4T gegen andere NRTIs) sowie die Therapie mit metabolisch wirksamen Medikamenten. Basierend auf der derzeitigen Datenlage werden in diesem Kapitel Pathogenese, Diagnostik und mögliche Behandlungsversuche beschrieben.

Bei HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie wurde schon in den ersten Publikationen der Begriff "Lipodystrophie-Syndrom" für einen Symptomenkomplex bestehend aus Fettverteilungsstörungen und metabolischen Veränderungen vorgeschlagen (Carr 1998). Er hat sich etabliert, obwohl auch Jahre später noch immer keine einheitliche Definition oder validierte Klassifizierung vorliegen. Welche Veränderungen also das Lipodystrophie-Syndrom bei HIV-Infektion umfasst und welche Symptome zur Diagnose vorliegen müssen, bestimmt oft die individuelle Interpretation mehr als ein gemeinsamer Konsens.

Klinisch imponiert der variabel ausgeprägte Verlust subkutanen Fettgewebes (Lipoatrophie) vor allem im Gesicht (periorbital, bukkal, temporal), am Gesäß und an den Extremitäten. Der subkutane Fettverlust kann isoliert oder zusammen mit einer Akkumulation von viszeralem Fettgewebe auftreten. Die zentrale Fettleibigkeit kommt selten auch isoliert vor, und im Laufe der Zeit kann eine Verfettung der Muskulatur und Leber hinzukommen. Seltener werden atypische Fettpolster im dorsozervikalen Bereich (sog. "Stiernacken" oder "buffalo hump") oder am Bauch beobachtet (Carr 1998). Frauen beklagen nicht selten eine schmerzhafte Vergrößerung der Brüste. Einige Autoren ordnen die unter antiretroviraler Therapie beschriebenen Gynäkomastien ebenfalls dem Lipodystrophie-Syndrom zu. Es gibt gute Hinweise dafür, dass die klinischen Komponenten des Lipodystrophie-Syndroms - Lipoatrophie, zentrale Adipositas oder die Kombination von beidem - Ausdruck unabhängiger Entwicklungsprozesse sind (Behrens 2000, John 2001).

Die Prävalenz des HIV-assoziierten Lipodystrophie-Syndroms wurde in Querschnittsuntersuchungen mit 30-50 %, in einer prospektiven Studie mit 17 % nach 18 Monaten angegeben. Es kann prinzipiell unter fast allen Medikamentenkombinationen auftreten, neuere Regime führen jedoch seltener zu Fettverteilungsstörungen. Das Risiko für lipodystrophe Veränderungen steigt mit der Dauer der Therapie ebenso wie mit dem Alter der Patienten, dem Ausmaß des Immundefekts sowie einer vorbestehenden Hypertriglyzeridämie (John 2001). Es kann sich allerdings auch unter der Behandlung der akuten HIV-Infektion und sogar während einer so genannten Postexpositionsprophylaxe entwickeln. Kinder können ebenso betroffen sein wie Erwachsene. Die Fettverteilungsstörungen treten manchmal schon kurz nach Therapieeinleitung oder -umstellung auf. Einzelfallberichte beschreiben die o. g. körperlichen Veränderungen sogar bei Patienten, die nie antiretroviral behandelt wurden.

Verbunden mit den körperlichen Veränderungen sind häufig - aber nicht obligat - komplexe metabolische Veränderungen. Dazu gehören periphere und hepatische Insulinresistenz, Glukosetoleranzstörungen, Diabetes mellitus, Hypertriglyzerid-ämie, Hypercholesterinämie, erhöhte freie Fettsäuren und niedriges "high-density lipoprotein" (HDL). Nicht selten gehen diese metabolischen Phänomene einer klinischen Fettverteilungsstörung voraus. Die Prävalenz der Insulinresistenz und Glukosetoleranzstörungen liegt in der Literatur je nach Studiendesign und Evaluationsverfahren bei 20 bis 50 % und ist bei Patienten mit abnormaler Fettverteilung am höchsten (Carr 1998, Walli 1998, Behrens 1999, Carr 1999). Die Prävalenz für den Diabetes mellitus ist mit 1-6 % deutlich niedriger.

Hyperlipidämien sind eine häufige Begleiterscheinung antiretroviraler Therapie, vor allem unter der Behandlung mit Proteaseinhibitoren. Auf das bei vielen HIV-Patienten niedrige HDL haben die meisten Kombinationstherapien offenbar keinen weiteren negativen Einfluss. Hypertriglyzeridämien sind häufiger und ausgeprägter zu beobachten als Erhöhungen des Gesamtcholesterins. Beide Formen treten auch als kombinierte Hyperlipidämien auf. Sie bleiben unter unveränderter antiretroviraler Therapie meist nach einer kurzen Progredienz auf einem individuellen Plateau konstant. Dyslipidämien sind unter der Behandlung mit allen zugelassenen Proteaseinhibitoren beschrieben worden. Die Medikamente haben möglicherweise eine unterschiedliche Potenz für die Entwicklung dieser Nebenwirkung. So scheinen zum Beispiel Atazanavir und Amprenavir weniger oft metabolische Komplikationen zu verursachen. Ritonavir löst dagegen relativ häufig Hypertriglyzeridämien aus, die in ihrer Ausprägung mit der Dosis korrelieren. Es wurden Triglyzeriderhöhungen um über 200 % und 30-40 %ige Erhöhungen des Gesamtcholesterins schon nach einwöchiger Therapie mit Ritonavir in Kombination mit NRTIs beobachtet. Lopinavir führte in der Erstlinientherapie zu einer ca. 18%igen Erhöhung des Gesamtcholesterins und einem 40%igen Anstieg der Triglyzeride (Montes 2005). Auch die Patienten in der RESIST-Studie, die den neuen PI Tripanavir erhielten, hatten häufiger pathologische Cholesterin- und Triglyzeriderhöhungen im Vergleich zu den Patienten im Therapiearm mit anderen PI (Hicks 2006). Die Boosterung Lopinavir und Tripanavir mit Ritonavir trägt wahrscheinlich zum ungünstigen Lipidprofil beider Medikamente bei. Die therapieassoziierten Dyslipidämien sind gekennzeichnet durch eine Erhöhung des "low-density lipoprotein" (LDL) und besonders der "very low-density lipoprotein" (VLDL) bzw. durch eine Erhöhung von Apolipoprotein B, CIII und E. Erhöhungen des Lipoproteins (a) sind unter PI-Therapie ebenfalls beobachtet worden (Behrens 1999, Carr 1998).

Viele weitere Symptome sind in Assoziation zum Lipodystrophie-Syndrom beschrieben worden. Hierzu gehören u.a. trockene Haut und Lippen, Nageldystrophie, aseptische Knochennekrosen, Osteopenie und Osteoporose. Ihre klinische Relevanz, pathogenetischen Hintergründe und Verbindungen zur Lipodystrophie müssen in zukünftigen Studien untersucht werden.

Die Fettverteilungsstörungen ähneln, zusammen mit den serologischen Veränderungen des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels, sehr der Konstellation des so genannten "metabolischen Syndroms". Über Kriterien und Konsequenzen der Diagnose eines metabolischen Syndroms ist in der Fachwelt ein heftiger Streit entbrannt. Einigkeit besteht aber darüber, dass zentrale Adipositas, Insulinresistenz mit Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie (hohes LDL, niedriges HDL, hohes Lp(a), Hypertriglyzeridämie) sowie Gerinnungstörungen (Hyperkoagulabilität) etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren sind.

Die größeren, meist retrospektiven und aus Krankenunterlagen erhobenen Untersuchungen zum Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen kommen meist zu widersprüchlichen Aussagen. Beispielsweise zeigte eine amerikanische Studie an über 5.676 ambulanten HIV-Patienten zwischen 1993 und 2001 nach Einführung der PIs eine vermehrte Rate von Angina pectoris, Myokardinfarkten und zerebrovaskulären Ereignissen (Holmberg 2002). Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine französische Studie über hospitalisierte Patienten (Mary-Krause 2003). Im Gegensatz dazu fanden andere US-Studien keine vermehrten kardiovaskulären Ereignisse nach der Einführung von HAART oder unter PIs. Verglichen mit geschlechts- und altersentsprechenden seronegativen Kontrollkollektiven scheint aber das kardiovaskuläre Risiko für HIV-infizierte Patienten größer zu sein (Bozzette 2003). Die größte prospektive Studie berücksichtigte elf große Kohorten aus drei Kontinenten mit mehr als 23.000 HIV-Patienten (D:A:D, Data Collection on Adverse events of anti-HIV Drugs). Danach beträgt das adjustierte relative Risiko für einen Myokardinfarkt pro Jahr unter PI-Therapie 1,16 - das entspricht einer Verdoppelung Infarktrisikos nach fünfjähriger PI-Therapie. Die Inzidenz für einen Myokardinfarkt betrug 3,7 pro 1000 Patientenjahre (Friis-Møller 2006). Das Risiko stieg mit der Dauer der Therapie und zwar sowohl in Bezug auf kardiovaskuläre als auch auf zerebrovaskuläre Komplikationen (d'Arminio 2004). Nicht überraschend war in dieser Analyse, dass Rauchen, eine bekannte KHK, ein Diabetes mellitus oder hohe Cholesterinspiegel ebenfalls mit einem erhöhten Risiko verbunden waren. Das Alter der Patienten, männliches Geschlecht, Nikotinkonsum und bekannte KHK waren in dieser Studie sogar größere Risikofaktoren als HAART (Friis-Møller 2003). In einer anderen Untersuchung zwischen 1993 und 2003 hatten 68 HIV-Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom weniger häufig einen Typ 2 Diabetes, seltener eine Hyperlipidämie und günstigere Prognose-Scores (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) als die Kontrollgruppe. HIV-Patienten hatten jedoch häufiger eine Eingefäßerkrankung und fielen mit einer sehr hohen Restenoserate nach PTCA auf (Hsue 2004). Zusammenfassend zeigt die D:A:D Studie eindeutig, dass die "nur" 345 beobachteten Herzinfarkte bei 94.469 Patientenjahren angesichts des bewiesenen günstigen Einfluss der antiretroviralen Therapie auf Morbidität und Mortalität als seltene Komplikation zu werten sind.

Die sonografische Messung der Arterienwanddicke oder Endothelfunktion kann Indizien für eine Koronarerkrankung bzw. für eine Assoziation zwischen antiretroviraler Therapie und Atherosklerose liefern. Als Endotheldysfunktion wird eine verringerte oder fehlende dilatative Antwort des Endothels auf einen ischämischen oder mechanischen Reiz bezeichnet. Sie gilt als früher Indikator für eine Atherosklerose.

Einige Studien beschreiben mit Hilfe sonografischer Techniken vermehrte atherosklerotische Veränderungen unter antiretroviraler Kombinationstherapie, insbesondere unter PIs, und stärken damit die Daten der D:A:D Studie (Currier 2005). Auf die zentrale Frage, bei welchem HIV-Patienten zu welchem Zweck und mit welchem Erfolg eine Intervention ratsam erscheint, gibt es derzeit jedoch keine eindeutige Antwort. Die Experten des amerikanischen National Cholesterol Education Program (NCEP) geben Empfehlungen für Lipiderkrankungen in der "Normalbevölkerung". An diesen in 2001 nochmals verschärften Empfehlungen orientierte sich auch das Expertenpanel der Adult AIDS Clinical Trials Group (Dube 2003). Wie und ob diese Empfehlungen jedoch im Detail auf das Kollektiv der HIV-Patienten angewendet werden können, darüber ist wenig Gesichertes bekannt (Stein 2003). Zwar ist die Annahme nicht völlig unbegründet, dass eine Hyperlipidämie bei HIV-infizierten und HIV-negativen Personen ähnliche Langzeitkonsequenzen hat, aber schon Aspekte wie die Dauer der Hyperlipidämie oder der Einfluss der Therapieumstellungen im Laufe einer langen HIV-Behandlung (temporärer Wechsel oder gar Normalisierung von Fettstoffwechselstörungen?) könnten die Risikokalkulation für die nächsten 10 Jahre beeinflussen (Behrens 2005). Vielleicht gibt es eines Tages ähnlich den "Package years" für Raucher die "Lipid years" für HIV-Patienten.

Diese vorläufigen Empfehlungen müssen also kritisch hinterfragt und in klinischen Studien untersucht werden. Über mögliche Arzneimittelinteraktionen liegen bislang nur unzureichende Ergebnisse weniger Pilotstudien vor (siehe Therapie). Außerdem ist das Fehlen von Interaktionen zwischen HAART und z. B. einigen Statinen noch kein Argument, eine lipidsenkende Therapie einzusetzen. Die Evaluation von vorbestehenden oder kumulierenden Risikofaktoren vor und während der HIV-Therapie gewinnt aber zunehmend an Bedeutung. HAART erhöht durch die anhaltende Senkung der HIV-assoziierten Mortalität einen wichtigen kardiovaskulären Risikofaktor: Das Alter der Patienten.

Für das Verständnis der komplexen Stoffwechselveränderungen ist es hilfreich, Teilaspekte des gesamten Syndroms gesondert zu betrachten (Adipozyten/ Fettverteilung, Hyperlipidämie, Kohlenhydratstoffwechsel). Darüber hinaus ist das Lipodystrophie-Syndrom nicht als ein stereotypes und monokausales Syndrom anzusehen, sondern eher als eine Zusammensetzung diverser klinischer Veränderungen. Aus den Studien der vergangenen Jahre sind vermutlich zwei grundlegende Annahmen gerechtfertigt: Erstens sind Lipoatrophie und Lipoakkumulation wahrscheinlich nicht (oder nur teilweise) Ergebnisse gemeinsamer pathophysiologischer Prozesse; zweitens haben NRTIs, NNRTIs und PIs unterschiedlich ausgeprägte, wahrscheinlich überschneidende, sicher aber synergistische Effekte auf die Aspekte des Lipodystrophie-Syndroms (Nolan 2001, Mallon 2003).

Die Fettverteilungstörungen, die bei ausschließlich NRTI-behandelten Patienten beobachtet werden, unterscheiden sich von denen, die vorwiegend unter PIs auftreten. Der periphere, subkutane Fettverlust ist die dominierende klinische Erscheinung der NRTI-Therapie. Obwohl in einigen Studien auch eine geringe Zunahme des abdominellen Fettgewebes beobachtet wurde, ist dieser Effekt deutlich geringer als unter PIs (Mallal 2000). In Hinblick auf die metabolische Komponente ist ein unabhängiger Effekt von NRTI auf den Lipidmetabolismus wohl nur gering und bei der Entwicklung der Insulinresistenz nicht auszuschließen. So sind milde Anstiege von Triglyzeriden, LDL und ein weiterer Abfall von HDL unter NRTI-Therapie gefunden worden. Die Zugabe von z. B. D4T zu einer bestehenden Zweifach-PI-Behandlung hat zwar zu keinem (weiteren) Anstieg von Cholesterin oder Triglyzeriden geführt, doch finden sich in der Gilead 903 Studie Hinweise darauf, dass D4T in Kombination mit 3TC+Efavirenz Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie begünstigt.

PIs sind vor allem für die metabolischen Veränderungen des Lipodystrophie-Syndroms verantwortlich. Viele Studien belegen den Anstieg der Triglyzeride und triglyzeridreichen Lipoproteine (VLDL) begleitet von LDL-Erhöhungen nach Beginn einer PI-Behandlung bzw. die Besserung nach Beendigung oder Ersatz des PIs durch Abacavir oder Nevirapin. Begleitet werden die hyperlipämischen Veränderungen häufig von Hyperinsulinämie und Insulinresistenz. In vitro Experimente zeigen, dass Saquinavir, Indinavir und Ritonavir über eine Inhibition der humanen Proteasomen die Degradierung von Apolipoprotein B (ApoB) beeinflussen und es unter hohen Spiegeln von Fettsäuren dann zu einer vermehrten zellulären Ausschüttung von ApoB kommt (Liang 2001). Isotopenuntersuchungen in vivo zeigen, dass es unter PIs zu einem drastisch erhöhten Umsatz freier Fettsäuren mit erhöhter Lipolyse und eingeschränkter Clearance triglyzeridreicher VLDL und Chylomikronen kommt (Sekhar 2002). Diese Phänomene weisen auf einen gestörten insulingesteuerten postprandialen Lipidmetabolismus hin, da Insulin normalerweise die Aufnahme freier Fettsäuren sowie die Triglyzeridsynthese steigert, die Fettoxidation zugunsten der Glukoseoxidation bremst und die Lipolyse inhibiert. Es ist aber nicht völlig geklärt, ob initial eine gestörte Insulinwirkung zur Störung des Lipidhaushaltes führt oder umgekehrt. Sicherlich können die Lipidstörungen, insbesondere die erhöhten freien Fettsäuren maßgeblich zum Ausmaß der peripheren Insulinresistenz der Skelettmuskulatur beitragen (van der Valk 2001, Gan 2002, Meininger 2002, Torriani 2005). Zahlreiche in vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass nahezu alle PIs direkt Insulinresistenz in Adipozyten verursachen können. Vierwöchige Kurzzeitbehandlungen, ja sogar einmalige Gaben von Indinavir führten in gesunden Probanden zu einer akut reduzierten insulinvermittelten Gesamtkörper-glukoseaufnahme - gemessen im sog. "hyperinsulinämisch-euglykämischen clamp" (Noor 2001). Ein wahrscheinlicher Mechanismus ist dabei die Inhibition von Glukosetransportmolekülen (GLUT4) (Murata 2002, Noor 2002). Unter Umständen tragen auch Störungen der Insulinfreisetzung zur gestörten Glukosehomeostase bei (Koster 2003). Andere Mechanismen, z. B. eine beeinträchtigte Glukosephosphorylierung können während der Entwicklung lipodystropher Veränderungen hinzukommen (Behrens 2002). Die periphere Insulinresistenz trägt möglicherweise auch zu einer weiteren Erhöhung des Ruheenergieumsatzes bei.

Über die Frage, welche metabolischen Parameter wie häufig und vor allem mit welcher Konsequenz bei HIV-Patienten vor/unter HAART gemessen werden sollen, gehen die Auffassungen auseinander. Die Diagnose basiert daher im klinischen Alltag meist auf den klinischen Symptomen und Beschreibungen der Patienten. Je schlimmer und rascher die Veränderungen, desto leichter die Diagnosestellung. Das mag für den klinisch erfahrenen HIV-Behandler oft ausreichend sein, für die Planung und Interpretation klinischer Studien ist es fatal. Außerdem erscheint das Lipodystrophie-Syndrom oft als ein schleichender Prozess, der schon lange vor klinisch offensichtlichen Symptomen begonnen hat.

Zudem gibt es keine objektiven Methoden, die unzweifelhaft die Diagnose eines Lipodystrophie-Syndroms erlauben. Zu groß sind interindividuelle Schwankungen im Hinblick auf eine "normale" Verteilung von peripherem und zentralem Fettgewebe. Dennoch kann regionales Fett mittels "dual energy x-ray absorptiometry" (DEXA), Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) oder Sonografie bestimmt werden. Mit diesen Methoden sind Veränderungen der Fettverteilung im Vergleich zu Kontrollgruppen schon messbar, bevor sie klinisch manifest werden.

Einfacher - aber auch ungenauer - sind anthropometrische Methoden. Die Messung des Taillenumfangs (waist circumference) ist sensitiver und spezifischer als der Taillen-Hüft-Quotient (waist-to-hip ratio). Hautfaltendickemessungen sind leicht und nebenwirkungsfrei, sollten aber durch eine mit dieser Technik erfahrene Person erhoben werden.

Die bildgebenden Techniken reichen von sagittalen Scans des Abdomens oder der Extremitäten bis hin zu komplexen dreidimensionalen Rekonstruktionen. Sie sind häufig nicht verfügbar, technisch aufwendig, teilweise sehr kostspielig und für die Diagnose des Lipodystrophie-Syndroms nicht standardisiert. Die DEXA hat sich z. B. in epidemiologischen Studien als wertvoll für die Messung des Extremitätenfetts erwiesen, kann jedoch am Stamm nicht zwischen subkutanem und viszeralem Fett unterscheiden. Sie misst Knochen, Muskeln und Fettgewebe aufgrund ihrer unterschiedlichen Dichten bzw. Strahlendurchlässigkeit. Zusammenfassend sind DEXA, CT und MRT bis auf Ausnahmesituationen (atypische Fettpolster wie z. B. Stiernacken oder zur Differentialdiagnose raumfordernder maligner Prozesse oder Infektionen etc.) nur in klinischen Studien sinnvoll. Eine Messung der Körperzusammensetzung durch eine Bioimpedanzanalyse ist für die Diagnose von Fettverteilungsstörungen ungeeignet.

Patienten sollten routinemäßig auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Rauchen, arteriellen Hypertonus, Adipositas und Diabetes mellitus befragt bzw. untersucht werden. Wichtig ist dabei, auch die Familienanamnese zu berücksichtigen. Für die aussagekräftige Messung von Triglyzeriden und Cholesterin sollte der Patient immer nüchtern sein (minimal 8 Stunden nach letzter Nahrungsaufnahme). Sie sollte vor Therapiebeginn und mindestens alle 3-6 Monate nach Beginn der antiretroviralen Behandlung durchgeführt werden. Bei persistierender Hypercholesterinämie empfiehlt sich eine weitere Messung von LDL und HDL.

Die Bestimmung der Nüchternglukose sollte routinemäßig bei allen HIV-Patienten durchgeführt werden. Ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) ist ein adäquates Verfahren zur Messung einer Insulinresistenz oder Glukosetoleranzstörung. Er erscheint angebracht bei dem Verdacht auf eine periphere Insulinresistenz wie z. B. bei Adipositas (BMI > 27 kg/m²), früherem Gestationsdiabetes oder Nüchternglukosewerten zwischen 110 und 126 mg/dl ("impaired fasting glucose").

Die Indikationen und Ziele einer Behandlung des Lipodystrophie-Syndroms unter antiretroviraler Therapie müssen weiter in klinischen Studien definiert und evaluiert werden. Die bisherigen Versuche, die körperlichen Veränderungen z. B. durch Therapieumstellung zu verbessern oder gar rückgängig zu machen, waren nur eingeschränkt erfolgreich. Besonders der periphere Fettverlust scheint resistent gegenüber therapeutischen Maßnahmen zu sein, Besserungen zeigen sich oft erst nach Monaten bis Jahren. Die metabolischen Veränderungen ließen sich eher günstig beeinflussen (siehe Tabelle 1).

Der klinische Nutzen einer lipidsenkenden oder insulinsensitivierenden Therapie für Patienten mit HIV-assoziierter Lipodystrophie ist aufgrund der derzeitigen Studienlage nicht belegt. Im Hinblick auf das kardiovaskuläre Risiko antiretroviral behandelter HIV-Patienten hat die amerikanische AIDS Clinical Trial Group (ACTG) Empfehlungen für HIV-Patienten mit metabolischen Veränderungen publiziert, die sich an die "National Cholesterol Education Program" (NCEP)-Richtlinie von 2001 zur Primär- und Sekundärprävention koronarer Herzerkrankung seronegativer Patienten anlehnen (siehe Tabelle 2). Sie sind kein Gebot und sollen als vorläufige Orientierung dienen, deren kontrollierte Evaluierung bei HIV-Infektion dringend erforderlich ist.

Zunächst empfiehlt sich bei jedem Patienten vor und 3-6 Monate nach der Einleitung oder Umstellung einer antiretroviralen Therapie ein Profil aus mindestens Cholesterin, HDL und Triglyzeriden (nüchtern), wenn möglich auch LDL. Daran werden die Risikofaktoren ermittelt; ihre Anzahl ist wichtig für die therapeutischen Überlegungen. Zu den Risikofaktoren zählen Zigarettenkonsum, arterieller Bluthochdruck (≥ 140 mm Hg) oder antihypertensive Therapie, HDL < 40 mg/dl, KHK in der Familienanamnese (männlicher Verwandter ersten Grades < 55 Jahre, weiblicher Verwandter ersten Grades < 65 Jahre) und Alter (> 45 Jahre für Männer, >55 Jahre für Frauen). Bei einem HDL von ≥ 60 mg/dl kann ein Risikofaktor abgezogen werden. Aus der Anzahl dieser Risikofaktoren lässt sich nun ein 10-Jahres Risiko (besonders für US-Amerikaner?) basierend auf den Daten Framingham Heart Study kalkulieren ( http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp). Aus diesem Risiko und dem Vorliegen einer KHK oder eines Diabetes mellitus Typ 2 (gilt neuerdings als KHK-Äquivalent) ergeben sich die angestrebten LDL-Zielwerte (Tabelle).

Bemerkenswert an diesen aktuellen Therapieempfehlungen ist u.a. die neue Berücksichtigung des "Non-HDL-Cholesterins" (Gesamtcholesterin minus HDL), das als unabhängiger Indikator für drohende kardiovaskuläre Komplikationen gilt. Das Non-HDL-Cholesterin umfasst alles Cholesterin, das in den derzeit als atherogen eingestuften Lipoproteinen transportiert wird (LDL, VLDL, IDL, and Lipoprotein (a)).

Diätetische Maßnahmen werden allgemein als erste Therapieoption der Hyperlipidämie empfohlen (v.a. bei Hypertriglyzeridämie). Sie sollten nach Möglichkeit auch Bestandteil einer erweiterten medikamentösen Lipidsenkung sein. Dazu gehört z. B. die Reduktion des Fettanteils an der Gesamtkalorienaufnahme auf 25-35 %. Eine Ernährungsberatung des Patienten und ggf. der Lebenspartner durch geschultes Personal ist erstrebenswert. Patienten mit extremer Hypertriglyzeridämie (> 1000 mg/dl) sollte wegen der Gefahr einer Pankreatitis (v.a. bei positiver Anamnese oder weiteren Risikofaktoren) mindestens zu einer fettarmen Ernährung und Alkoholverzicht geraten werden (z. B. Ersatz von tierischen Fetten durch Omega-3 gesättigte Fettsäuren wie in Fischölprodukten (De Truchis 2005), mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie in Olivenöl). Regelmäßige körperliche Aktivität kann sich bei HIV-Patienten günstig auf Triglyzeride, Insulinresistenz und evtl. auch abnormale Fettverteilung auswirken und ist unbedingt zu empfehlen. Regelmäßiges körperliches Ausdauertraining, kombiniert mit der Ernährungsumstellung bei HIV-Patienten, kann die Cholesterin- und Triglyzeridwerte um 11-18 % bzw. 25 % reduzieren (Barrios 2002, Driscoll 2004). Nikotinabusus ist zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos strikt zu vermeiden.

Da PIs als eine bedeutende Ursache für die metabolischen Nebenwirkungen angesehen werden müssen, liegt es nahe, sie gegen alternative antiretrovirale Medikamente auszutauschen. Tatsächlich hat der Wechsel zu einer Dreifach-NRTI oder 2 NRTI+1NNRTI-Kombination in einigen sogenannten "Switch-Studien" eine Verbesserung (selten Normalisierung) von Serumlipiden und/oder Insulinresistenz gebracht (siehe ART-Kapitel). Die lipodystrophen Veränderungen zeigten sich dagegen klinisch auch nach Monaten meist unbeeinflusst oder nur wenig gebessert, und nur in der bildgebenden Diagnostik ergaben sich leichte Verbesserungen. Im erfolgreichsten scheint der Ersatz von D4T durch z. B. Tenofovir oder Abacavir (Moyle 2006) bzw. eine Therapie ganz ohne NRTI (Murphy 2005). Die günstigsten metabolischen Verbesserungen mit Rückgang der Hyperlipidämie und Insulinresistenz zeigten sich bei einem Wechsel zu Nevirapin oder Abacavir bzw. dem Ersatz von D4T in der Therapiekombination. Auch innerhalb der Gruppe der PIs sind Umstellungen möglich, bei einer ausgeprägten Hyperlipidämie z. B. auf Atazanavir, ohne dass man ein virologisches Versagen von zuvor effektiv behandelten Patienten befürchten müsste (Moebius 2005, Martinez 2005). Diese Wechseloptionen sind jedoch nicht immer erfolgreich und können nicht generell empfohlen werden. Die Entscheidung dazu muss im Hinblick auf die antiretrovirale Vortherapie, HI-Viruslast und Resistenzsituation sowie den klinischen Wert des angestrebten "metabolischen Zieles" individuell abgewogen werden. So war z. B. die effektive Senkung der HI-Viruslast unter die Nachweisgrenze Einschlussvoraussetzung in nahezu allen Switch-Studien.

HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statine) sind in Pilotstudien zusammen mit Ernährungsumstellungen erfolgreich bei HIV-Patienten v.a. mit Hyper-cholesterinämie eingesetzt worden. Aufgrund gemeinsamer Metabolisierungswege von PIs (sowie Itraconazol, Erythromycin, Diltiazem u.v.a.m.) und vieler Statine über das Cytochrom P450 3A4 sind jedoch unerwünschte Medikamentenwirkungen (Leber- und Muskelenzymerhöhungen etc.) durch einen massiven Anstieg der Statinspiegel möglich. Begrenzte pharmakokinetische Studien empfehlen den vorsichtigen Einsatz von z. B. 10 mg Atorvastatin (Sortis^®), 20 mg Pravastatin (Pravasin^®) oder 40 mg Fluvastatin (Locol^®) pro Tag. Die Dosis kann dann vorsichtig gesteigert werden, was effektiver zu sein scheint als das Ersetzen eines PIs (Calza 2005). Dagegen sollten Lovastatin (Mevinacor^®) und Simvastatin (Zocor^®) nicht zusammen mit PIs eingenommen werden. Statine bieten sich bei hohen LDL-Werten oder erhöhten Non-LDL-Werten und Triglyzeriden zwischen 200-500 mg/dl an (Stein 2004, Dube 2003). Sie haben auch einen moderat günstigen Effekt auf erhöhte Triglyzeride und sind bei kombinierten Hyperlipidämien indiziert. Pravastatin hatte in einer Studie darüber hinaus einen günstigen Effekt auf das periphere Fettgewebe (Mallon 2006). Über Ezetemib (Ezetrol^®) wurde in einer offenen Studie berichtet - es soll zusammen mit Pravastatin einen guten Effekt auf die Senkung des LDL haben (Negredo 2006). Ein negativer Einfluss auf die Resorption von Nevirapin und Lopinavir wurde nicht beobachtet, aber die Interaktion von Ezetemib sollte sicher in größeren prospektiven Studien untersucht werden.

Fibrate wie Gemfibrozil (Gevilon^®; 600 mg zweimal tgl.) oder Bezafibrat (Cedur^®; 200 mg zweimal tgl.) sind besonders effektiv zur Triglyzeridsenkung (Rao 2004; Badiou 2004; Miller 2002). Sie sollten v. a. bei Patienten mit exzessiver Hypertriglyzeridämie (>1000 mg/dl) eingesetzt werden, wenn konservative Maßnahmen nicht ausreichen. Die Erfahrungen bei HAART-assoziierten Dyslipidämien sind ähnlich limitiert wie für Statine. Mit Fibraten kann man bei HIV-Patienten mit einer Senkung der Triglyzeride von im Mittel bis zu 50 % rechnen (Calza 2003, Calza 2005). Je höher die Ausgangswerte, desto ausgeprägter die Senkung. Interaktionen über das Cytochromsystem sind nicht zu erwarten, wohl aber überschneidende Nebenwirkungen mit Statinen, weshalb die Kombinationstherapie Gefahren birgt (Rhabdomyolyse, Lebertoxizität).

Nikotinsäure wird für die Erstlinientherapie bei HIV-Patienten und besonders solchen mit Lipoatrophie nicht empfohlen, da sie u. a. eine Insulinresistenz verursachen oder verschlimmern kann (Gerber 2004). Ob HIV-Patienten mit einer grenzwertigen (200-400 mg/dl) oder einer starken (400-1000 mg/dl) Hypertriglyzeridämie zur Senkung des KHK-Risikos überhaupt behandelt werden sollten, ist derzeit unklar, auch wenn die amerikanischen Empfehlungen bei solchen Patienten die Therapie des non-HDL-Cholesterins als sekundäres Ziel ansehen (siehe oben).

Metformin (Glucophage^®, Dosierung z. B. 2 x 500 oder 2 x 750 mg tgl.) ist in zwei Studien zum Lipodystrophie-Syndrom eingesetzt worden. Es zeigte einen positiven Effekt auf Insulinresistenz sowie eine tendenzielle Reduktion des intraabdominellen (aber auch subkutanen) Fettgewebes. Außerdem kann es zusammen mit Ausdauertraining die muskuläre Verfettung rückgängig machen (Driscoll 2004).

Thiazolidine wie z. B. Rosiglitazone (Avandia^®) oder Pioglitazone (Actos^®) erhöhen über eine Stimulation des PPAR-γ u. a. die Insulinsensitivität. Ihr Einsatz bei HIV-Patienten wurde kürzlich in Studien geprüft, die zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen kamen. Zusammenfassend zeigen sie positive Effekte auf die Insulinresistenz, jedoch negative Einflüsse auf die Serumlipide und eher widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich einer Besserung der Fettverteilungsstörung (Sutinen 2003, Carr 2004, Hadigan 2004, Cavalcanti 2005). Lediglich Pioglitazone führte in einer Studie zur peripheren Fettvermehrung und hatte keinen negativen Einfluss auf die Lipide (Slama 2006). Klinisch evidente Verbesserungen der Lipoatrophie sind vielleicht erst über einen längeren Beobachtungszeitraum nachzuweisen. Zu Denken gibt auch die Beobachtung, dass Rosiglitazone die Bioverfügbarkeit von Nevirapin, nicht aber von Efavirenz oder Lopinavir verringert (Oette 2005). Derzeit können Thiazolidine nicht generell für die Behandlung der Lipoatrophie empfohlen werden, sollten ggf. aber bei diabetischen Patienten berücksichtigt werden.

Rekombinante humane Wachstumshormone (HGH, z. B. Serostim^®, 4-6 mg/d s.c.) sind in verschiedenen Studien über 8-12 Wochen erfolgreich zur Reduktion ausgeprägter viszeraler Fettansammlungen getestet worden. Leider waren die Effekte nach Absetzen nicht von Bestand. Daten zu einer Erhaltungstherapie mit evtl. niedrigerer Dosierung liegen noch nicht vor (Kotler 2004). Mögliche Nebenwirkungen sind Arthralgien, Ödeme, periphere Insulinresistenz und Hyperglykämien. In einer kleinen Studie war die Gabe von rekombinantem "growth hormone releasing hormone" effektiv und nebenwirkungsärmer.

Chirurgische Interventionen (z. B. Fettabsaugung) sind bei lokaler subkutaner Fettakkumulation erfolgversprechend, jedoch sind Rezidive und operative Sekundärkomplikationen nicht selten. Plastische Eingriffe zur Korrektur der fazialen Lipoatrophie mit recht kostspieligen Injektionen von Polylaktat, Polyvinyl Gel oder autologen Fettzellen (wenn ausreichend vorhanden) wurden vereinzelt durchgeführt (Guaraldi 2004, Mest 2004, Casavantes 2004). Die meist viermalige Unterspritzung mit poly-L-lactic acid (New-Fill^®) bei ausgeprägter Lipoatrophie im Gesicht wurde in mehreren Studien an über 200 Patienten untersucht (Lafaurie 2003, Valantin 2003) und hat aufgrund ihrer Erfolgsrate eine Zulassung von der FDA für die Behandlung der fazialen Lipoatrophie erhalten (Sculptra^®). Nach den Ergebnissen der Ultrasonografie und der Befragung der Patienten in diesen Studien scheint diese Methode für einige eine erfolgversprechende Option zu sein. Sie gehört sicherlich in erfahrene chirurgische Hände, um negative Langzeitergebnisse und Komplikationen zu vermeiden.

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